Molekylær kræftterapeutik: Blokering af optagelsen af ​​aminosyrer kan sulte kræftceller ihjel

Et af de vigtigste tegn på kræft, nemlig ændring af stofskifte, er afgørende for kræftpatogenesen og behandlingsresistens. Kraftig glutaminmetabolisme er en af ​​de cellulære processer, der regulerer tumorprogression og respons på behandling i en række tumorer, herunder melanom og brystkræft. Blandt de underliggende mekanismer med øget glutaminmetabolisme i tumorer øges glutamin-transportmedieret glutaminoptagelse, hvoraf SLC1A5 (også kendt som ASCT2) viser en væsentlig effekt.

Baseret på dette førte professor Ze' ev A Ronai fra Cancer Center i Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute et hold til at gennemføre billedbaseret screening for at identificere små molekyler, der kan forhindre SLC1A5 i at lokalisere sig til plasmamembranen uden at påvirke celleformen. Ni ud af 7.000 små molekyler blev valgt som matchende emner, hvoraf (IMD-0354) var berettiget til yderligere detaljeret funktionel evaluering. Forskningsresultaterne blev offentliggjort online i" Molecular Cancer Therapeutics" med titlen" Identifikation og karakterisering af IMD-0354 som en glutaminbærerproteininhibitor i Melanoma".

Forskere fandt ud af, at IMD-0354 er en effektiv glutaminabsorptionshæmmer, der kan opnå vedvarende lave intracellulære glutaminniveauer. På samme tid som inhibering af glutaminoptagelse svækkede IMD-0354 mTOR-signalering, inhiberede 2D- og 3D-væksten af ​​melanomceller og inducerede cellecyklusstop, autofagi og apoptose. Sammenlignet med ikke-transformerede celler blev den signifikante virkning af IMD-0354 observeret i forskellige tumorafledte cellelinjer.

Yderligere RNAseq-analyse bekræftede, at det udfoldede proteinrespons, cellecyklus og DNA-beskadigelsesveje blev påvirket af IMD-0354. Kombinationen af ​​IMD-0354 og GLS1 eller LDHA-hæmmer kan forstærke melanomcellernes død. In vivo inhiberede IMD-0354 væksten af ​​melanom i en xenotransplantatmodel.

Kort fortalt identificerede forskergruppen en lægemiddelkandidat med et lille molekyle ved navn IMD-0354, som hæmmer kræftcellernes optagelse af glutamin ved at målrette mod glutamintransportøren SLC1A5 og blokere kræftcellers vigtige energikilder. For at bremse væksten af ​​kræftceller. Derfor forventes IMD-0354 at blive brugt til behandling af mange forskellige kræftformer.