Novartis første komplementfaktor B-hæmmer LNP023 til behandling af paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) viser stærk effektivitet!

Novartis offentliggjorde for nylig nye data fra den kliniske fase II-undersøgelse (NCT03439839) af LNP023 til behandling af paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) på det online årlige møde i European Association for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) i 2020. LNP023 er en første -in-klasse oral, potent, selektiv, komplementfaktor B (FB) -hæmmer. PNH er en sjælden livstruende blodsygdom, der er karakteriseret ved komplement-drevet hæmolyse, trombose og nedsat knoglemarvsfunktion, hvilket fører til svækkende symptomer, som alvorligt kan påvirke patienternes livskvalitet.

Resultaterne, der blev meddelt på mødet, viste, at trods modtagelse af komplement C5-hæmmeren Soliris (eculizumab) behandling, men stadig aktiv hæmolyse, anæmi og røde blodlegetransfusion hos PNH-patienter, forbedrede LNP023 som en tillægsbehandling til Soliris det hæmatologiske respons og forbedret Hæmoglobinniveauet op. Stop med at bruge Soliris og fortsæt med at bruge LNP023 som monoterapi, 7 ud af 10 patienter opretholdt hæmoglobinniveau, biomarkører for sygdomsaktivitet forværredes ikke, og der var ingen tegn eller symptomer på gennembrudshæmolyse.

Ospedale Moscati, den ledende efterforsker af undersøgelsen og professor og leder af afdelingen for hæmatologi og BMT ved Federico II University of Naples, Italien, sagde: “Denne undersøgelse viser, at patienter med PNH, der stadig er standardiserede lægemidler mod komplement anæmisk og afhængig af blodtransfusioner I Kina kan oral LNP023-behandling undgå blodtransfusion og give meningsfulde kliniske fordele. Disse data viser tydeligt, at LNP023 kan kontrollere hæmolysemekanismen ved denne sygdom og har potentialet til at ændre behandlingsmetoden for PNH."

John Tsai, chef for global lægemiddeludvikling og Chief Medical Officer for Novartis, sagde:" Disse fase II positive resultater er lovende og baner vejen for yderligere evaluering af oral LNP023 som en potentiel monoterapi og standard for pleje af PNH. Vi vil fortsat være her. Udvikle LNP023 i tre sygdomme, og udforsk dens anvendelse i en række andre sygdomme relateret til komplementsystemet."

LNP023 kemisk struktur (billedkilde: medchemexpress.com)

LNP023 er en førsteklasses, oral, potent, selektiv komplementfaktor B (FB) -hæmmer, der kan binde human komplementfaktor B direkte, reversibelt og med høj affinitet. Komplementfaktor B er en del af komplementbypasset af det humane immunsystem. På nuværende tidspunkt er LNP023 i klinisk udvikling til behandling af PNH og en række nyresygdomme, der er involveret i komplementsystemet og har alvorlige udækkede behov, herunder IgA nefropati, komplement 3 glomerulopati (C3G), atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom, membran nefropati .

I PNH virker LNP023 på opstrøms for den C5 terminalvej, som ikke kun forhindrer intravaskulær hæmolyse, men også forhindrer ekstravaskulær hæmolyse. Ved at målrette mod den indre patofysiologi kan LNP023 have en terapeutisk fordel i forhold til den nuværende plejestandard. I øjeblikket gennemfører Novartis også et andet fase II-studie (NCT03896152) for at evaluere LNP023 som monoterapi for PNH-patienter, der ikke har modtaget C5-hæmmere (anti-C5-naiv), og planlægger at starte fase III senere på året. Studiet. I USA og Den Europæiske Union blev LNH023 tildelt Orphan Drug Designation (ODD) til behandling af PNH og C3G.

Komplement aktivering kaskade-PNH behandlingsmodulationsmål (billede fra litteratur: PMC6060635)

Fase II-undersøgelsen (NCT03439839), der blev annonceret på dette møde, er et multicenter, åbent, sekventielt 2-kohortforsøg, der sigter mod at evaluere effekten af ​​LNP023 på behandlingen af ​​C5-komplementinhibitor Soliris (eculizumab), men stadig har aktiv hæmolyse og behov Sikkerhed, effekt, tolerabilitet og farmakokinetik / farmakodynamik hos PNH-patienter med transfusion af røde blodlegemer (kohorte 1: n=10). Hovedformålet med undersøgelsen var at evaluere effekten af ​​tilføjelse af LNP023 til standardbehandling (Soliris) i den 13. uge på reduktion af hæmolyse. I denne undersøgelse kan patienter efter 13 ugers LNP023-behandling gå ind i en langvarig undersøgelsesudvidelsesperiode, der inkluderer muligheden for at ændre eller stoppe Soliris-behandlingen baseret på undersøgelsens' s vurdering.

De data, der blev frigivet på mødet, viste, at LNP023-behandling forbedrede det hæmatologiske respons og biomarkører for sygdomsaktivitet hos PNH-patienter, der stadig var aktive hæmolyse på trods af at de modtog Soliris-behandling. Tilføjelse af LNP023 til Soliris-behandling resulterede i et signifikant fald i lactatdehydrogenase (LDH, en biomarkør for intravaskulær hæmolyse) og en signifikant forbedring af hæmoglobin (Hb).

Sammenlignet med baseline-værdien af ​​Soliris alene øgede LNP023 Hb-niveauer med 2,87 g / dL (p< 0,001).="" bortset="" fra="" 2="" patienter="" opnåede="" de="" resterende="" patienter="" (80%)="" hb-niveauer="" ≥12="" g="" dl="" uden="" blodtransfusion.="" før="" lnp023-behandling="" har="" alle="" patienter="" brug="" for="" transfusion="" af="" røde="">

Indtil videre, efter mindst 6 måneders yderligere behandling med stabil LNP023, ifølge undersøgelsens&# 39's vurdering, er 7 patienter (70%) stoppet med at bruge Soliris og fortsætter med at bruge LNP023 som en enkelt behandling. Det er vigtigt, at hæmoglobinniveauerne (Hb) hos alle patienter, der fik LNP023 monoterapi, forblev uændrede, biomarkørerne for sygdomsaktivitet ændrede sig ikke, og der var ingen tegn eller symptomer på gennembrudshæmolyse.

LNP023 viste også god sikkerhed og tolerabilitet uden alvorlige behandlingsrelaterede infektioner eller tromboemboliske hændelser. Efter afskæringsdatoen for de leverede data ophørte en deltager, der havde svær lymfopeni i starten af ​​undersøgelsen, behandlingen på grund af en alvorlig bivirkning (AE) af lymfoproliferativ sygdom. De mest almindelige bivirkninger var hovedpine, søvnløshed, rhinitis og rhinoré.