Roche risdiplam: Forbedrer motorisk funktion markant, øg hurtigt og konstant SMN-proteinniveauer!

Roche annoncerede for nylig på Virtual Cure SMA Research& Klinisk sygekonference om, at evaluering af oralt medicinal risdiplam (spinal muskulær atrofi) er den vigtigste del af SUNFISH-forsøget i del 1 af behandlingen af ​​2-25 år gammel type 2 eller type 3 2-årige data om SMA-patienter. Resultaterne af den undersøgende effektivitetsanalyse viste, at risdiplam signifikant forbedrede motorisk funktion efter 24 måneders behandling sammenlignet med data om naturlig sygdomshistorie.

Derudover frigav Roche også foreløbige 12-måneders data fra JEWELFISH-forsøget. Forsøget blev udført på patienter med alle typer SMA, der tidligere blev behandlet med andre SMA-terapier og spænder fra 6 måneder til 60 år. 12 måneders data viste, at efter risdiplam-behandling steg SMA-proteinniveauer hurtigt og kontinuerligt. Ingen nye sikkerhedssignaler blev observeret, og de samlede bivirkninger var i overensstemmelse med behandlingsnaive patienter.

risdiplam er et oralt administreret motorneuronoverlevelsesgen 2 (SMN2) splejsningsmodificeringsmiddel, udviklet til behandling af alle typer (type 1, type 2, type 3) af SMA. I øjeblikket gennemgås Risdiplam' s New Drug Application (NDA) af den amerikanske FDA. I begyndelsen af ​​april i år forlængede FDA NDA-målaktionsdatoen med 3 måneder til 24. august. Forlængelsen af ​​gennemgangsperioden skyldes de yderligere data, der er indsendt af Roche, hvilket sikrer, at en lang række SMA-patienter får risdiplam-behandling .

Hvis godkendt, er risdiplam den første orale medicin til behandling af alle tre typer SMA. Som en del af sit samarbejde med SMA Foundation og PTC Therapeutics ledede Roche det kliniske udviklingsprojekt af risdiplam. Hvis godkendt, er Roche ansvarlig for kommercialiseringen af ​​risdiplam i USA.

Levi Garraway, MD, Roche's Chief Medical Officer og chef for global produktudvikling, sagde: “Disse 24 måneders efterforskningsdata er meget vigtige, fordi de ligner det, vi observerede efter et års behandling i SUNFISH-studiet, del 2 (del 2) ) Resultaterne af betydningen er konsistente, og undersøgelsen sigter mod at repræsentere en lang række SMA-populationer i den virkelige verden. Vi opmuntres også af de øgede SMN-proteinniveauer, der blev observeret i den første del af SUNFISH-undersøgelsen og JEWELFISH-undersøgelsen. Disse data styrker risdiplams potentiale og vil muliggøre livet for mange mennesker med SMA har virkelig ændret sig."

SUNFISH forskning

SUNFISH er en storskala (n=231), global todelt undersøgelse af børn og voksne. Dosisopdagelse SUNFISH Del 1 (n=51) inkluderer en bred vifte af patientgrupper fra manglende evne til at sidde og gå og skoliose eller fælles kontraktur.

Den sonderende effektanalyse i del 1 af SUNFISH-undersøgelsen bruger skalaen Motor Funktion Måling (MFM) til at vurdere motorisk funktion. MFM er en effektiv skala til vurdering af fin og grov motorisk funktion hos patienter med neurologiske sygdomme (inklusive SMA). Den evaluerer forskellige motoriske funktioner, fra at stå og gå til at bruge hænder og fingre. Ved sammenligning af dataene med en robust naturhistorisk kontrolgruppe viste patienter, der modtog risdiplam, en større ændring fra baseline i den samlede MFM-score ved måned 24 (forskel: 3,99 point; 95% CI: 2,34-5,65; P< 0,0001). Selv små ændringer i motorisk funktion kan føre til meningsfulde forskelle i dagligdagen.

Resultaterne viste også, at efter 4 ugers behandling med risdiplam steg SMN-proteinniveauet i gennemsnit 2 gange og opretholdtes i mindst 24 måneder. Dette er i overensstemmelse med de tidligere rapporterede 12-måneders behandlingsresultater. SMN-proteinet er til stede i hele kroppen og er essentielt for at opretholde sunde motoriske neuroner, der overfører motoriske signaler fra det centrale nervesystem til muskler.

Disse resultater stemmer overens med 12-månedersresultaterne fra ambulerende patienter i del 2 af SUNFISH-undersøgelsen, som viste, at patienter, der fik risdiplam, havde en signifikant større ændring i den samlede MFM32-score fra basislinien sammenlignet med placebo (middelforskel: 1,55 point; p=0,0156).

I SUNFISH-undersøgelsen, del 1, var de mest almindelige bivirkninger feber (feber; 55%), hoste (35%), opkast (33%), infektion i øvre luftvej (31%) og forkølelse (nasopharyngitis; 24%) Og ondt i halsen (oropharyngeal smerte; 22%). Af de 51 patienter, der modtog risdiplam, var den mest almindelige alvorlige bivirkning lungebetændelse, der forekom hos 3 patienter. Indtil videre har der ikke været nogen behandlingsrelaterede sikkerhedsfund, der har ført til abstinens fra medikamenter.

JEWELFISH undersøgelse

JEWELFISH-undersøgelsen har afsluttet patientregistrering (n=174). Forsøget blev udført i alle typer SMA-patienter, der tidligere var blevet behandlet med andre SMA-terapier. Disse patienter modtager nu risdiplam. Undersøgelsen evaluerer sikkerhedsdata og farmakodynamiske data. Blandt patienter, der afsluttede 12 måneders risdiplam-behandling (n=18), blev det gennemsnitlige SMN-proteinniveau observeret at være 2 gange højere end basislinieniveauet. Tidlige sikkerhedsvurderinger viste konsistent sikkerhed med behandlingsnaive patienter.

Af de 174 tilmeldte patienter havde 76 modtaget Bojian' s antisense-medicin Spinraza (nusinersen) og 14 havde modtaget Novartis' genterapi Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). De resterende 83 patienter modtog behandling med forbindelser udviklet af Roche.

De mest almindelige bivirkninger var infektion i øvre luftvej (13%), hovedpine (12%), feber (8%), diarré (8%), nasopharyngitis (7%) og kvalme (7%). Indtil videre har ingen lægemiddelrelaterede sikkerhedsfund resulteret i, at patienter trak sig tilbage fra JEWELFISH-forsøget. De samlede bivirkninger svarede til dem, der blev observeret hos patienter, der ikke tidligere havde modtaget SMA-målrettet behandling i risdiplam-forsøget.

risdiplam kemisk struktur (Kilde: medchemexpress.cn)

risdiplam er en oral væskeformig, motorisk neuronoverlevelsesgen 2 (SMN2) splejsningsmodifikator designet til kontinuerligt at øge og opretholde SMN-proteinniveauer i det centrale nervesystem og perifere væv. Flere og flere kliniske beviser viser, at SMA er en sygdom med flere systemer, og tabet af SMA-protein kan påvirke mange væv og celler uden for centralnervesystemet. Efter oral administration viste risdiplam en systemisk fordeling, som kontinuerligt kan øge SMN-proteinniveauet i centralnervesystemet og perifere væv. Det har vist sig at forbedre den motoriske funktion hos patienter med type 1, 2 og 3 SMA.

risdiplam forventes at være den første orale medicin til behandling af alle tre typer SMA. risdiplam er et oralt flydende præparat, og hvis det er godkendt, vil lægemidlet være det første, der leveres til patienter med SMA derhjemme. Tidligere har FDA givet risdiplam lægemiddelkvalifikation og fast-track kvalifikation.

risdiplam undersøges i et omfattende SMA-klinisk forsøgsprojekt. De tilmeldte patienter spænder fra nyfødte til 60 år gamle, inklusive præ-symptomatiske patienter og patienter, der tidligere har modtaget andre SMA-behandlinger. Dette kliniske forsøgsprojekt sigter mod at repræsentere en lang række mennesker med denne sygdom i den virkelige verden for at sikre, at alle egnede patienter kan modtage risdiplam-behandling.

Som en del af sit fortsatte engagement i patienter med SMA indsendte Roche også ansøgninger i Brasilien, Chile, Indonesien, Rusland, Sydkorea og Taiwan. Registreringen i det kinesiske fastland er nært forestående, og virksomheden forelægger i øjeblikket en markedsføringsansøgning til Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) og andre internationale markeder som planlagt i midten af ​​2020.

Spinraza: verdens' s første SMA-behandlingsmiddel, er godkendt i Kina

SMA er en motorisk neuronsygdom, der kan forårsage muskelsvaghed og atrofi. Sygdommen er en autosomal recessiv genetisk sygdom forårsaget af en genetisk defekt, der kan forårsage skade på musklerne omkring patienten. Patienten viser hovedsageligt muskelatrofi og svaghed. Kroppen mister gradvist forskellige motoriske funktioner, endda vejrtrækning og indtagelse. SMA er den største dræber af genetiske sygdomme blandt spædbørn og små børn under 2 år. Sygdommen er et relativt almindeligt" sjældent sygdom" med en udbredelse på 1: 6000-1: 10000 hos nyfødte. Ifølge relaterede rapporter er antallet af SMA-patienter i Kina i øjeblikket ca. 3-5 millioner.

I december 2016 blev lægemidlet Spinraza (nusinersen) udviklet af Bojian og dets partner Ionis godkendt og blev verdens' s første lægemiddel til behandling af SMA. Lægemidlet er et antisense-oligonukleotid (ASO), der administreres ved intratekal injektion, som leverer lægemidlet direkte til cerebrospinalvæsken (CSF) omkring rygmarven, ændrer splejsningen af ​​SMN2-pre-mRNA og øger produktionen af ​​fuldt funktionel SMN protein. Hos patienter med SMA fører utilstrækkelige SMN-proteinniveauer til nedbrydning af rygmarvsmotoriske neuronfunktioner. I kliniske studier forbedrede Spinraza-behandlingen signifikant den motoriske funktion af SMA-patienter.

I maj 2019 blev genterapien Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) fra Novartis godkendt som verdens' s første genterapi for SMA. Lægemidlet udtrykker kontinuerligt SMN-protein efter en enkelt og engangs intravenøs infusion for at stoppe sygdomsprocessen, kan løse den underliggende årsag til SMA og forventes at forbedre patientens' s livskvalitet på lang sigt.

På det kinesiske marked blev Spinraza godkendt i slutningen af ​​februar 2019 til behandling af patienter med 5q spinal muskelatrofi (5q-SMA). Denne godkendelse gør Spinraza til det første lægemiddel, der behandler SMA på det kinesiske marked. 5q-SMA er den mest almindelige type SMA, der tegner sig for ca. 95% af alle SMA-sager. Denne type SMA er forårsaget af mutationer i SMN1 (motorneuronoverlevelsesprotein 1) -genet på kromosom 5, deraf navnet 5q-SMA.