Science Journal: Afslører Trombin og blodplader fremme kræft immununddragelse

I en ny undersøgelse, forskere fra Ohio State University Comprehensive Cancer Center og andre forskningsinstitutioner har afsløret, hvordan en blodpropper protein og blodplader kaldet trombin (trombin) kan fremme kræft progression og undertrykke anti-cancer immunrespons. De relevante forskningsresultater blev offentliggjort i tidsskriftet Science Translational Medicine den 8.

Billede fra CC0 Public Domain.

Disse fund viser, hvordan trombin i blodet får blodplader til at frigive transformerende vækstfaktor β1 (TGF-β1). TGF-β1 er kendt for at fremme sygdomsprogression i bryst, prostata, kolorektal, og andre kræftformer, og at undertrykke immunsystemets reaktion på kræft.

Desuden, TGF-β1 er den vigtigste årsag til svigt af immunterapi narkotika (såsom PD-1 hæmmere) hos kræftpatienter. Denne undersøgelse kan give nye forklaringer på, hvad der gør tumorer resistente over for immuntherapeutics og efterfølgende følsomhed over for disse terapeutiske.

I dyremodeller, disse forskere fandt, at hæmning af trombin aktivitet forhindrer TGF-β1 frigivelse, hvilket gør tumorer resistente over for PD-1 hæmmere modtagelige for disse lægemidler.

"I denne undersøgelse beskrev vi en direkte sammenhæng mellem trombin og TGF-β1. TGF-β1 er en type tumor og cytokiner, der undertrykker immuncellernes evne til at angribe tumorer. "

Li sagde, "Vi fandt også, at systematisk interferens med denne mekanisme forhindrer frigivelse af TGF-β1 og forårsager ændringer i tumor mikromiljø, der er til gavn for anti-cancer immunrespons."

Li bemærkede, at kræft svarer til en uhelet sår, som løbende aktiverer koagulation vej og producerer høje koncentrationer af trombin i og omkring tumoren. Dette fører igen til kronisk blodplade aktivering og TGF-β1 frigivelse.

Li sagde, "Transforming vækstfaktor (TGF) spiller en vigtig rolle i kræft progression. Specifikt, TGF-β1 ændrer tumor mikromiljø på en måde, der beskytter kræftceller fra immuncelleangreb."

Li tilføjede, at undersøgelser har vist, at hæmning af TGF-β1 øger virkningerne af kræft immunterapi. "Hvis vi effektivt kan hæmme modning eller funktion af TGF-β1, så vil dette åbne nye muligheder for kræftbehandling."

I denne undersøgelse, Li og hans kolleger brugte blodprøver, cellelinjer, og dyremodeller fra kræftpatienter til at studere de underliggende mekanismer i modne TGF-β1 frigivelse og betydningen af at forhindre denne frigivelse som et middel til kræft immunterapi.

De vigtigste resultater af denne undersøgelse omfatter: (1) et molekyle kaldet GARP fundet på overfladen af blodplader ved thrombin spaltning; (2) GARP-spaltning får blodpladerne til at frigive modne TGF-β1; 3) denne lysese frigives nødvendigt for at aktivere tgf-β1 (4) Blokering thrombin med inhibitor dabigatran etexilate i høj grad ændrer tumor mikromiljø og øger tumor infiltrerende T-celler, naturlige dræberceller og neutralitet Antal og aktivitet af granulocytter.

Li sagde: "Samlet set vores undersøgelse afslører en mekanisme for kræft immun flugt, som indebærer trombin-medieret GARP spaltning og blodplade frigivelse af TGF-β1. Det tyder også på, at blokering GARP spaltning kan være en måde at overvinde kræft immunitet. Terapier skabe effektive behandlingsstrategier for resistens. "

Reference:

1.Alessandra Metelli et al.Trombin bidrager til kræft immun unddragelse via proteolyse af blodplade-bundet GARP at aktivere LTGF-β. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay4860.

2.Blodstørkning protein og blodplader fremme immun unddragelse, kræft progression
https://medicalxpress.com/news/2020-01-blood-clotting-protein-blood-platelets-immune.html