Skysona: Den første genterapi til behandling af cerebral adrenal leukodystrofi (CALD)! --- 2/2

Skysona er en engangs genterapi, der bruger Lenti-D lentiviral vektor (LVV) til in vitro transduktion og tilføjer en funktionel kopi af ABCD1 genet til patientens' s egne hæmatopoietiske stamceller (HSC). Tilføjelsen af ​​det funktionelle ABCD1 -gen kan producere ALD -protein (ALDP) i patientens' s krop, hvilket menes at hjælpe nedbrydningen af ​​VLCFA. Udtrykket af ALDP og Skysonas rolle forventes at vare livet ud. Formålet med Skysona -behandling er at forhindre progression af CALD og derved bevare nervefunktionen så meget som muligt, herunder bevare motorisk funktion og kommunikationsevner. Det er vigtigt, at med Skysona -behandling er det ikke nødvendigt at skaffe en donor -HSC fra en anden person.

Tidligere var den eneste tilgængelige behandlingsmulighed for CALD-patienter transplantation af stamceller fra donorer, kaldet allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT), som var forbundet med alvorlige potentielle komplikationer og dødelighed, når der ikke var nogen matchende søskendonor (MSD ) patienter har øget risiko. Det anslås, at mere end 80% af patienter med diagnosen CALD ikke har MSD.

Skysona behandlingsproces

Den Europæiske Union godkendte Skysona baseret på effektivitets- og sikkerhedsdata fra fase 2/3 Starbeam-undersøgelsen (ALD-02). Derudover er fase 3 ALD-104 undersøgelsen (N=19) i gang. Alle patienter, der har afsluttet ALD-102-undersøgelsen, og dem, der vil fuldføre ALD-104-undersøgelsen, skal deltage i det langsigtede opfølgende studie (LTF-304).

Det primære effekt-endepunkt for det centrale ALD-102-studie er overlevelse 2 år efter behandling uden nogen af ​​de 6 store dysfunktioner (MFD), uden at modtage den anden allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantation (allo-HSCT) eller Andelen af ​​patienter, der blev givet redningsceller og trak ikke tilbage eller mistede opfølgning inden for 2 år. Seks MFD'er er alvorlige handicap, der sædvanligvis findes i CALD og anses for at have den største indflydelse på patientens evne til at leve uafhængigt: tab af kommunikation, kortikal blindhed, behov for gastrisk fodring, generel inkontinens, afhængighed af kørestole og fuldstændigt tab af autonom mobilitet.

Fra oktober 2020 har 32 patienter modtaget Skysona-behandling i ALD-102-undersøgelsen, og 30 af dem kan evalueres ved den 24. måned af opfølgningen. Fra dataindskæringsdatoen nåede 90% (27/30) af patienterne det MFD-frie overlevelsesendepunkt ved måned 24. Som tidligere nævnt trak to patienter sig ud af undersøgelsen baseret på undersøgelses' og en patient oplevede hurtig sygdomsprogression tidligt i undersøgelsen, hvilket førte til multipel sklerose og efterfølgende død.

I ALD-102-undersøgelsen havde 26 ud af 28 evaluerbare patienter en neurologisk funktionsscore (NFS) på ≤1 indtil 24 måneder. Blandt dem havde 24 patienter ingen ændring i NFS, hvilket indikerer, at de fleste patienters neurologiske funktion opretholder. Alle patienter, der gennemførte ALD-102-undersøgelsen, deltog i den langsigtede opfølgning af LTF-304-undersøgelsen.

Skysona viste en varig effekt på MFD-fri overlevelse. De fleste patienter (26/27, 96,3%), der deltog i LTF-304-undersøgelsen, var stadig i live og forblev MFD-fri ved den sidste opfølgning. Den mediane opfølgningstid var 3,2 år (38,6 måneder; minimum: 13,4 måneder; maksimum: 82,7 måneder). Fjorten patienter blev fulgt op i mindst femte år. En patient, der kom ind i LTF-304-undersøgelsen, nægtede yderligere opfølgning.

I denne undersøgelse afspejlede sikkerheden/tolerabiliteten af ​​behandlingsmuligheder (herunder mobilisering/opsamling af enkeltceller, konditionering og Skysona -infusion) hovedsageligt de kendte virkninger af mobilisering/aferes og konditionering. Bivirkningerne ved Skysona observeret i kliniske forsøg omfatter viral blærebetændelse, pancytopeni og opkastning.

I kliniske undersøgelser (ALD-102/LTF-304 og ALD-104) hos 51 patienter, der modtog Skysona-behandling, blev der ikke rapporteret om transplantat-versus-host-sygdom (GVHD), transplantationssvigt eller afvisning og transplantationsrelateret død (TRM) , Replikering aktivt lentivirus. Klonal ekspansion, der førte til klonalitet, blev fundet hos patienter behandlet med Skysona. Selvom der ikke er rapporter om lentivirale vektor-medierede insertionsmutationer, der forårsager tumorer, herunder myelodysplasi, leukæmi eller lymfom forbundet med Skysona, er der stadig en teoretisk risiko for maligne tumorer efter Skysona-behandling.