Den amerikanske FDA godkender RET-hæmmer Gavreto til behandling af RET fusion-positiv lungekræft

CStone Pharmaceuticals partner Blueprint Medicin for nylig meddelte, at den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har godkendt en præcision onkologi stof, RET kinase hæmmer Gavreto (pralsetinib), til behandling af RET fusion-positive bekræftet af FDA-godkendte testmetode Af voksne patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Samme dag, FDA også accepteret Gavreto's New Drug Application (NDA) til behandling af RET-mutant medullær skjoldbruskkirtelkarcinom (MTC) og RET fusion-positive kræft i skjoldbruskkirtlen, som vil blive gennemgået gennem real-time onkologi review (RTOR) pilotprojekt. FDA har givet denne NDA prioritet gennemgang, og Receptpligtig Medicin User Fee Act (PDUFA) måldato er februar 28, 2021.

Det er værd at nævne, at Gavreto er den eneste RET-målrettet behandling, der indtages oralt en gang om dagen, og det har vist langvarig effekt og høj fuldstændig remissionsrate hos patienter med RET fusion-positiv NSCLC. Godkendelsen er baseret på tumor respons data fra fase I / II ARROW undersøgelse. Resultaterne viser, at uanset INDDRAGELSEn af RET-fusionspartneren eller centralnervesystemet er Gavreto effektiv hos patienter med RET-fusions-positiv NSCLC, og nogle patienter har opnået fuldstændig remission.

Ifølge samarbejdsaftalen med Roche vil Blueprint og Roches Genentech i fællesskab markedsføre Gavreto på det amerikanske marked. I juli i år underskrev de to parter en licens- og samarbejdsaftale på 1,7 milliarder dollar. Roche opnåede Gavretos eneret uden for USA (undtagen Storkina) og de fælles markedsføringsrettigheder på det amerikanske marked. CStone Pharmaceuticals har den eksklusive licens til Gavreto i Storkina.

Gavreto er en gang daglig oral RET målrettet terapi designet og udviklet af Blueprint Medicin. Det kan selektivt og stærkt hæmme RET ændringer (fusioner og mutationer, herunder forudsagt resistens mutationer), der forårsager en række kræftformer, herunder ca 1 -2% af NSCLC patienter. I øjeblikket, RET er en af de syv NSCLC biomarkører, der kan målrettes af FDA-godkendt præcision onkologi narkotika.

Gavreto er en 100mg tablet, og den anbefalede startdosis er 400mg en gang om dagen. FORSØGstest af biomarkører er den eneste måde, hvorpå man kan identificere, om patienter med metastatisk NSCLC er berettiget til Behandling med Gavreto. RET fusioner kan identificeres ved hjælp af tilgængelige biomarkør detektionsmetoder, herunder næste generation sekventering af tumorvæv eller flydende biopsier. I ARROW-testen anvendes næste generations sekvensering, FISK eller andre metoder til at detektere RET-fusion.

Baseret på tumor remission data i fase I/ II ARROW undersøgelse, Gavreto modtaget accelereret godkendelse fra FDA. Fortsat godkendelse af lægemidlets indikationer vil afhænge af verifikation og beskrivelse af kliniske fordele i bekræftende kliniske forsøg. I denne undersøgelse fik patienter med RET fusions-positiv NSCLC Gavreto 400 mg én gang dagligt. Dataene viste: (1) Blandt de 87 patienter, der havde fået platinholdig kemoterapi, var den objektive responsrate (ORR) 57 % (95 %CI: 46-68 %), den samlede responsrate (CR) var 5,7 %, og bitvarigheden (DOR) er endnu ikke nået (95 %CI: 15,2 måneder, ikke estimable). (2) Blandt 27 nybehandlede patienter, som ikke har fået platinholdig kemoterapi, var ORR 70 % (95 % CI: 50-86 %), CR var 11 %, og median-DOR var 9,0 måneder (95 % CI: 6,3 måneder, kan ikke estimeres). Gavretos lægemiddeletiket indeholder advarsler og forholdsregler vedrørende interstitiel lungesygdom/lungebetændelse, hypertension, levertoksicitet, blødningshændelser, risiko for nedsat sårheling og risikoen for fosterfødselstoksicitet.

Den molekylære struktur pralsetinib (billede kilde: aobious.com)

RET-aktiverede fusioner og mutationer er vigtige sygdomsfaktorer for mange kræfttyper, herunder NSCLC og MTC. RET fusion involverer omkring 1-2% af NSCLC patienter, omkring 10-20% af patienter med papillær skjoldbruskkirtlen carcinom (PTC), og RET mutationer involverer omkring 90% af patienter med fremskreden MTC. Desuden, lavfrekvente RET ændringer er også blevet observeret i kolorektal cancer, brystkræft, kræft i bugspytkirtlen og andre kræftformer, og RET fusion er også blevet observeret hos patienter med resistente, EGFR-mutant NSCLC.

pralsetinib er designet af forskerholdet af Blueprint Medicin baseret på dens proprietære sammensatte bibliotek. I prækliniske undersøgelser har pralsetinib altid vist subnanomolartiter mod de mest almindelige RET-genfusioner, aktivering af mutationer og resistensmutationer. Desuden forbedres selektiviteten af pralsetinib for RET betydeligt sammenlignet med godkendte multikinasehæmmere. Blandt dem, effektiviteten af pralsetinib er mere end 90 gange højere end vegfr2. Ved at hæmme primære og sekundære mutationer forventes pralsetinib at overvinde og forhindre forekomsten af klinisk resistens over for lægemidler. Denne behandlingsmetode forventes at opnå langvarig klinisk remission hos patienter med forskellige RET-varianter og har god sikkerhed.

Det er værd at nævne, at Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) er den første godkendte RET-hæmmer. Stoffet blev udviklet af Loxo Oncology, en onkologi selskab under Eli Lilly og blev godkendt af den amerikanske FDA i maj i år. Det bruges til behandling af patienter med tre typer af tumorer med genetiske ændringer (mutationer eller fusioner) i RET genet: ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), Medullær skjoldbruskkirtelkarcinom (MTC), andre typer af kræft i skjoldbruskkirtlen.

Med hensyn til medicin, Retevmo indtages oralt to gange om dagen, med eller uden mad. Retevmo er den første terapeutiske lægemiddel godkendt specielt til kræftpatienter bærer RET genetiske ændringer. Lægemidlet er egnet til behandling af: (1) Voksne patienter med fremskreden eller metastatisk NSCLC; (2) Patienter med fremskreden eller metastatisk MTC, som er ældre end 12 år og har brug for systemisk behandling; (3) Er ældre end 12 år og kræver systemisk behandling og er radioaktive Patienter med fremskreden RET fusion-positiv kræft i skjoldbruskkirtlen, som er holdt op med at reagere på jodbehandling eller ikke er egnet til radioaktiv jodbehandling. Det er især værd at nævne, at op til 50% af RET fusion-positive NSCLC patienter kan have tumor hjerne metastaser. Blandt patienter med baseline hjernemetastaser, Retevmo har vist en stærk effekt, med intrakraniel remission (CNS-ORR) så højt som 91% (n = 10/11).