Verdens første jernbærer cephalosporin Fetroja modtog prioriteret gennemgang af det amerikanske FDA for at behandle nosocomial lungebetændelse (NP)!

Det japanske farmaceutiske selskab Shionogi meddelte for nylig, at den amerikanske fødevare- og narkotikadministration (FDA) har accepteret det nye antibakterielle lægemiddel Fetroja (cefiderocol)' s supplerende nyt lægemiddelansøgning (sNDA) og givet prioriteret gennemgang og har udpeget en receptpligtig lægemiddelbruger opkrævningslov (PDUFA) Måldatoen er 27. september 2020. SNDA søger godkendelse af en ny indikation for Fetroja til behandling af voksne patienter med hospital-erhvervet bakteriel lungebetændelse (HABP) og ventilatorassocieret bakteriel lungebetændelse (VABP). HABP og VABP omtales undertiden som nosocomial lungebetændelse (NP).

Fetroja er det første antibiotikum med jernbærerfunktion, der opnår lovgivningsmæssig godkendelse, som kan overvinde de flere resistente mekanismer af gramnegative bakterier mod antibiotika. I USA blev Fetroja godkendt i november 2019 til behandling af voksne patienter på 18 år og derover med begrænsede eller ingen behandlingsmuligheder til behandling af komplekse urinvejsinfektioner forårsaget af følgende følsomme gramnegative mikroorganismer (cUTI, herunder pyelonephritis) ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae-kompleks. I Den Europæiske Union blev Fetcroja (cefiderocol) godkendt i april i år til behandling af infektioner forårsaget af aerobe gramnegative bakterier hos voksne patienter (18 år og ældre) med begrænsede behandlingsmuligheder.

Cefiderocol er verdens' s første jernbærer-cephalosporin, der bruger bakterien' s eget jernabsorptionssystem til at komme ind i bakterieceller på en måde, der ligner" Trojansk hest" ;. Cefiderocol har bred antibakteriel aktivitet in vitro mod et bredt spektrum af aerobe gramnegative patogener.

Data fra cefiderocol' s multinationale overvågningsundersøgelser viser, at cefiderocol er in vitro mod et bredt spektrum af aerobe gramnegative patogener (inklusive alle de tre vigtigste prioriterede patogener opført af Verdenssundhedsorganisationen: carbapenem-resistent Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, ildfast carbapenem-resistent Enterobacteriaceae) og Stenotrophomonas maltophilia har en lang række kraftige hæmmende effekter. Derudover er cefiderocol også i stand til at producere en række lægemiddelresistente enzymer (såsom forlænget spektrum ß-lactamase [ESBL], AmpC ß lactamase [AmpC], serin carbapenemase og metal carbapenemase). Disse bakterier har stærk antibakteriel aktivitet in vitro.

SNDA er baseret på resultaterne af fase III-APEKS-NP-studiet. Dette er et internationalt multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, ikke-mindreværdighedsundersøgelse designet til at evaluere cefiderocol-behandling forårsaget af Gram-positive patogener, inklusive hospital-erhvervet bakteriel lungebetændelse (HABP) og ventilatorassocieret bakteriel lungebetændelse (VABP)), effektiviteten og sikkerhed ved hospital-associeret lungebetændelse (NP) inklusive sundheds-associeret bakteriel lungebetændelse (HCABP). I undersøgelsen blev patienter tilføjet tilfældigt i et forhold på 1: 1 og modtog cefiderocol (hver 8. time, 2 g intravenøst ​​inden for 3 timer hver gang) eller højdosis meropenem (hver 8. time, hver 3. time hver gang) Intravenøs infusion 2 g ), indlagt på hospitalet i 7-14 dage. Derudover fik to behandlingsgrupper linezolid i yderligere 5 dage for at tilvejebringe dækning af methicillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) og gramnegative bakterier. Sikkerheden blev undersøgt 28 dage efter afslutningen af ​​behandlingen, medmindre der var vedvarende alvorlige bivirkninger.

Resultaterne viste, at undersøgelsen nåede det primære endepunkt for ikke-underordnethed: i den modificerede intention-to-treat (mITT) -population, den 14. dag efter starten af ​​studielægemiddelbehandlingen, var dødeligheden af ​​al årsagen i cefiderocol-behandlingen gruppe og højdosis meropenem-behandlingsgruppen (ACM) har ikke-mindreværd (ACM: 12,4% [18/145] mod 11,6% [17/146]; forskel: 0,8, 95% Cl: 6,6, 8,2). Derudover opnåede cefiderocol også flere centrale sekundære endepunkter sammenlignet med højdosis meropenem, inklusive kliniske resultater (64,8% mod 66,7%) på tidspunktet for et kurbesøg (test-of-cure, TOC, defineret som 7 dage efter afslutningen af behandling). ; Forskel: -2,0, 95% Cl: -12,5, 8,5) og mikrobiel udryddelsesfrekvens (47,6% mod 48%; Forskel: -1,4, 95% Cl: -13,5, 10,7), 28-dages dødelighed med helårsårsager (21,0% mod 20,5%; forskel: 0,5, 95% Cl: -8,7, 9,8).

Derudover viste resultaterne af undersøgelsen, at den kliniske helbredelsesgrad for de vigtigste målpatogener i den modificerede intention-to-treat-gruppe (mITT) -gruppe var den samme mellem cefiderocol-behandlingsgruppen og den høje dosis meropenem-behandlingsgruppe: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] vs 65,9% [29/44]; forskel: -1,3, 95% Cl: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22] ; forskel: 4,1, 95% Cl: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] mod 70,8% [17/24]; forskel: 4,2, 95% Cl: -30,4, 22,0), Bowman immobile Bacillus (52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; forskel: -6,2, 95% Cl: -34,5, 22,2).

I undersøgelsen blev der ikke observeret andre sikkerhedssignaler. Forekomsten af ​​bivirkninger (TEAE) var den samme mellem cefiderocol-behandlingsgruppen og højdosis meropenem-behandlingsgruppen: TEAE (87,8% vs 86. 0%), alvorlige bivirkninger under behandlingen (SAE: 36,5% vs. 30,0%), lægemiddelrelateret SAE (2,0% mod 3,3%), ophør på grund af TEAE (8,1% mod 9,3%), TEAE fører til død (26,4% mod 23,3%).

cefiderocol molekylær strukturformel (Kilde: eBiochemicals)

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Fetroja er cefiderocol, som er en ny type jernbærer-cephalosporin, som har en unik mekanisme til at trænge igennem cellemembranen til gramnegative bakterier (inklusive multimedicinresistente bakterier) og har evnen til at overvinde carbapenemer. Den unikke evne til tre hovedmekanismer for lægemiddelresistens (ændrede porinkanaler, inaktivering af ß-lactamase og overdreven produktion af strømningspumper). Cefiderocol binder sig til jern og transporteres aktivt ind i bakterieceller gennem den ydre membran af cellemembranen gennem det bakterielle jerntransportprotein. Denne trojanske hestestrategi giver cefiderocol mulighed for at nå højere koncentrationer i bakteriecelleperiplasmen, binder til penicillin-bindende proteiner i det periplasmatiske rum og hæmmer syntesen af ​​bakteriecellevæggen.

In vitro-studier har vist, at cefiderocol har stærk aktivitet mod alle Gram-negative bakterier med den højeste prioritet identificeret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), herunder nøgle carbapenem-resistent Gram-negativ ikke-fermentativ Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, ildfast carbapenem- resistente Enterobacteriaceae. cefiderocol er udviklet til brug i sygdomme, hvor dødeligheden er høj, og der er alvorlige, uopfyldte medicinske behov.

Antibiotikaresistens (AMR) er en sundhedsmæssig byrde, der skal håndteres hurtigst muligt. I USA og Europa alene dør 56.000 mennesker af antibiotikaresistente infektioner hvert år. Hvis der ikke træffes foranstaltninger, dør 10 millioner mennesker hvert år af antibiotikaresistente infektioner, og i 2050 vil den globale økonomiske byrde være 100 billioner dollars.

Baseret på den unikke måde at trænge ind i cellevæggen hos gramnegative bakterier og evnen til at overvinde bakteriernes flere resistensmekanismer over for antibiotika, vil Fetroja hjælpe med at udfylde et meget vigtigt, uopfyldt medicinsk behov, efter at det er lanceret.