Amgen Lumakras har stærk effekt i behandling af KRAS G12C Mutant lungekræft

Amgen annoncerede for nylig på det årlige møde i American Society of Clinical Oncology (ASCO) i 2021, at det målrettede anticancermedicin Lumakras (sotorasib) til behandling af KRAS G12C mutationspositivt faste tumorer i fase 2 CodeBreaK 100-undersøgelsen af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) De samlede overlevelsesdata (OS) data, remissionsdata, undergruppedata og biomarkøranalyse af kohorten.

Disse data stammer fra 124 evaluable patienter, hvoraf de fleste (81 %) tidligere har fået platinbaseret kemoterapi og PD-1/PD-L1 immunterapi. Fra og med data cutoff (15. marts 2021) var medianopfølkningen 15,3 måneder, og medianen samlede overlevelse (OS) var 12,5 måneder. Den objektive responsrate (ORR) var 37,1%, varigheden af respons (DOR) var 11,1 måneder, og sygdomsbekæmpelsesraten (DCR) var 80,6%. I alt 4 patienter opnåede fuldstændig remission (CR), og 42 patienter opnåede delvis remission (PR).

Sonderende analyse viste, at konsekvent tumorrespons på Lumakras blev observeret i en række biomarkørundergrupper, herunder en undergruppe af patienter stratificeret ved baseline PD-L1 ekspressionsniveauer og en undergruppe af patienter med STK11 mutationer. I undergruppen af patienter stratificeret ved baseline PD-L1 udtryk (n = 86), respons og tumor svind blev observeret i alle baseline PD-L1 udtryk niveauer, og remission sats af PD-L1 negative gruppe var 48% (TPS<1%). improved="" lumakras="" efficacy="" was="" observed="" in="" the="" stk11="" mutant="" group="" of="" wild-type="" keap1="" (n="22)." the="" median="" progression-free="" survival="" (pfs)="" was="" 11.0="" months,="" and="" the="" median="" os="" was="" 15.3="">

Ovenstående data er blevet offentliggjort i "New England Journal of Medicine" på samme tid. Den første forfatter af artiklen, Dr. Ferdinandos Skoulidis, adjunkt i bryst / hoved og hals onkologi ved University of Texas MD Anderson Cancer Center, sagde: "Lumakras er den første KRASG12C-hæmmer til at vise samlede overlevelsesfordele. Disse data repræsenterer KRAS G12C. Et stort fremskridt for mutant NSCLC. I dette tilfælde er effekten af standardplejeprogrammer suboptimal. KRAS har altid været et af de mest udfordrende terapeutiske mål inden for kræftforskning, og disse ændringer i praksis resulterer i dem, der ikke tidligere har været målrettet. Bringer håb til patienter med KRAS G12C mutationer af behandlingsmuligheder.

Lumakras er en KRASG12C-hæmmer, der blev godkendt af det amerikanske FDA den 28. maj i år til behandling af KRAS G12C-mutationer, lokalt avancerede eller metastatiske ikke-inflammatoriske midler, der tidligere har modtaget mindst en systemisk terapi og FDA-godkendte testmetoder. Voksne patienter med småcellet lungekræft (NSCLC).

Det er værd at nævne, at Lumakras er den første KRAS målrettet terapi godkendt efter næsten 40 års forskning. Det er det første og eneste mål, der er godkendt til behandling af lokalt avancerede eller metastatiske NSCLC-patienter med KRAS G12C-mutationer. Til terapi. Der er 2,2 millioner nydiagnosticerede lungekræft tilfælde på verdensplan hvert år, og NSCLC tegner sig for ca 84%. KRAS mutationer tegner sig for omkring 25% af NSCLC mutationer; blandt dem er KRAS G12C en af de mest almindelige drivermutationer i NSCLC og er nu blevet et "lægemiddelabelt" mål. I USA bærer ca. 13% af ikke-squamous NSCLC-patienter KRAS G12C-mutationen.

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Lumakras er sotorasib, som er den første KRAS G12C-hæmmer, der kommer ind i klinisk udvikling. I begyndelsen af december 2020 tildelte det amerikanske FDA sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) og Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). I slutningen af januar 2021 blev sotorasib tildelt Breakthrough Therapy Drug-kvalifikationen af Center for Drug Evaluation (CDE) i National Medical Products Administration (NMPA) i Kina. Det er første gang, at Amgen har indsendt en "gennembrud terapi stof" certificering ansøgning i Kina, og det er også den første "gennembrud terapi stof" certificering ansøgning, da det nåede et strategisk samarbejde med BeiGene.

sotorasib (AMG510) kemisk struktur

KRAS G12C er den mest almindelige KRAS-mutation i NSCLC. I USA har omkring 13% af NSCLC adenocarcinoma patienter KRAS G12C mutationer, og omkring 25.000 nye patienter diagnosticeres som NSCLC med KRAS G12C mutationer hvert år. For patienter med KRAS G12C mutant NSCLC, der har undladt første linje behandling, behandlingsmuligheder er meget begrænset, og der er meget høje uopfyldte medicinske behov. For anden linje KRAS G12C mutant NSCLC patienter, den nuværende behandlingseffekt er ikke ideel, remission sats er 9-18%, og median progression-fri overlevelse (PFS) er kun omkring 4 måneder.

KRAS er en af de første oncogenes opdaget. Dens mutationer er til stede i omkring en fjerdedel af menneskelige tumorer. Det er et af de mest klare mål inden for onkologi udvikling af lægemidler. Desværre har KRAS på trods af de lovende udsigter næsten ikke været i stand til at erobre i lang tid. Dette skyldes, at proteinet er en funktionsløs, næsten sfærisk struktur uden indlysende bindende steder, og det er svært at syntetisere et målrettet bindingssted. Og hæmme den aktive forbindelse. Dette gør også KRAS til et synonym for målet om "ude af stand til at narkotika" inden for onkologiforskning og -udvikling af lægemidler.

Sotorasib (AMG 510) er en af de første små molekylehæmmere, der med succes målrettet KRAS og trådte menneskelig klinisk udvikling. Det kan målrette KRAS protein transporterer G12C mutation. Sotorasib hæmmer specifikt og uigenkaldeligt sin pro-spredningsaktivitet ved at låse G12C mutant KRAS-proteinet i en ikke-aktiveret BNP-bindingstilstand.

Ved at udvikle sotorasib har Amgen taget en af de mest alvorlige udfordringer inden for kræftforskning i de sidste 40 år. Sotorasib er den første KRASG12C-hæmmer, der kommer ind på klinikken. I øjeblikket udforskes CodeBreaK, det mest omfattende kliniske projekt, i 10 lægemiddelkombinationer på 4 kontinenter rundt om i verden. På lidt over 2 år har CodeBreaK-projektet også etableret det mest dybdegående kliniske datasæt og udført forskning på mere end 800 patienter med 13 tumortyper.