Ayvakit viser stærk effektivitet i behandlingen af ​​avanceret SM: Den samlede remissionsrate er 75%!

Blueprint Medicines, en partner af CStone, er et præcisionsmedicinsk firma, der specialiserer sig i genetisk defineret kræft, sjældne sygdomme og kræftimmunterapi. For nylig annoncerede virksomheden de positive topresultater fra fase I EXPLORER og fase II PATHFINDER kliniske forsøg, der evaluerede det målrettede lægemiddel mod kræft Ayvakit (avapritinib) til behandling af patienter med avanceret systemisk mastocytose (SM).

I overensstemmelse med resultaterne af det tidligere rapporterede EXPLORER-forsøg reducerede Ayvakit-behandling signifikant belastningen af ​​mastceller, viste en høj samlet responsrate (ORR: 75%) og komplet responsrate (CR) og holdbare kliniske fordele, inklusive udvidet samlet overlevelse (OS)). I denne undersøgelse blev Ayvakit generelt veltolereret, og sikkerheden på 200 mg en gang dagligt (QD) viste forbedring. Baseret på disse data planlægger Blueprint Medicines at indsende en supplerende ny lægemiddelansøgning (sNDA) til Ayvakit til behandling af avanceret SM til den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) i fjerde kvartal af 2020.

SM er en sjælden og svækkende sygdom. Næsten alle patienter er forårsaget af KIT D816V-mutationen. Ukontrolleret spredning og aktivering af mastceller kan føre til livstruende komplikationer. Blandt de avancerede SM-undertyper er den gennemsnitlige overlevelse (OS) for aggressiv SM (ASM) ca. 3,5 år, og den gennemsnitlige OS for SM med relaterede hæmatologiske tumorer (SM-AHN) er ca. 2 år. Mastcelle Median OS for leukæmi (MCL) er mindre end 6 måneder. Ayvakit er en præcisionsterapi for SM, og det er den eneste meget potente KIT D816V-hæmmer, der er klinisk bevist i SM.

I øjeblikket er der ingen godkendt behandling, der selektivt hæmmer KIT D816V-mutationen. Multikinasehæmmeren midostaurin er godkendt til behandling af avanceret SM. I henhold til IWG-kriterierne er ORR 28%. ORR defineres som fuldstændig remission, delvis remission eller klinisk forbedring.

Andy Boral, MD, Chief Medical Officer for Blueprint Medicines sagde: “Der er et presserende behov for nye behandlingsmuligheder for at løse mastcelleinfiltrationsproblemet forbundet med avanceret SM. Selv om der er terapeutiske indgreb, fører dette ofte til omfattende organskader og lave overlevelsesrater. Disse vigtigste data understreger de transformative effekter, der vises af Ayvakit: patientens mastcellebelastning reduceres signifikant, det langvarige respons uddybes over tid, og den samlede overlevelse er signifikant længere sammenlignet med historiske resultater. Baseret på disse positive positive Som et resultat er vores mål at hurtigt bringe denne lovende behandling til patienter med det mål at forbedre og forlænge deres levetid ud over de nuværende tilgængelige behandlinger."

EXPLORER og PIONEER testdata:

I disse to forsøg blev 85 patienter vurderet for effektivitet i henhold til de modificerede IWG-MRT-ECNM-kriterier (IWG-kriterier), inklusive 44 patienter behandlet med en startdosis på 200 mg en gang dagligt (QD). Deadline for rapport om topresultater: EXPLORER-prøve er 27. maj 2020, PHTHFINDER-prøve er 23. juni 2020, og afbrydelsesvurderingen gennemgået af centret afsluttes i september 2020. Registreringsendepunktet er baseret på den centrale gennemgang af den samlede responsrate (ORR) og responsvarighed (DOR). ORR defineres som fuldstændig remission, delvis remission eller klinisk forbedring af fuldstændig eller delvis genopretning af perifert blodtal (CR / CRh). Alle rapporterede kliniske reaktioner er blevet bekræftet.

I EXPLORER-studiet kunne 53 patienter vurderes for remission, median opfølgningstid var 27,3 måneder, ORR var 76% (95% CI: 62%, 86%) og 36% af patienterne opnået CR / CRh. Median DOR var 38,3 måneder (95% CI: 21,7 måneder, NE). Det mediane OS kan ikke estimeres (95% CI: 46,9 måneder, NE).

En forud specificeret midlertidig analyse af PHTHFINDER-studiet viste, at 32 patienter kan vurderes for remission med en median opfølgningstid på 10,4 måneder, en ORR på 75% (95% CI: 57%, 89%) og 19 % af patienterne opnåede CR / CRh. Desuden viste dataene, at lettelsen fortsatte med at uddybe over tid i en hastighed, der var i overensstemmelse med EXPLORER-forsøget. Median DOR kan ikke estimeres (95% CI: NE, NE), og OS blev ikke evalueret på grund af patienternes indskrivningstid i PHTHFINDER-studiet. Toplinjeresultaterne i PHTHFINDER-forsøget er baseret på en forudplanlagt analyse for at evaluere Ayvakits overlegenhed og den tidligere rapporterede ORR (28%) af multikinasehæmmeren midostaurin baseret på IWG-kriterier. Den midlertidige analyse nåede det primære slutpunkt (p=0,0000000016).

I den samlede effektivitetsanalyse fra 200 mg QD-dosisgruppen kunne 44 patienter evalueres for effektivitet, og den mediane opfølgningstid var 10,4 måneder. I denne gruppe var ORR 68%, og 18% af patienterne opnåede CR / CRh.

Sikkerhedsdataene var i overensstemmelse med de tidligere rapporterede resultater, og der blev ikke observeret nye signaler. Ayvakit tolereres generelt godt, og de fleste bivirkninger (AE) rapporteres som grad 1 eller 2. I EXPLORER- og PHTHFINDER-forsøgene viste Ayvakit, at sammenlignet med alle doser blev tolerabiliteten forbedret ved den indledende dosis på 200 mg QD. I disse to forsøg ophørte 8,1% af patienterne med Ayvakit på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAE).

Resultaterne af det tidligere rapporterede EXPLORER-forsøg viste, at eksisterende svær trombocytopeni (ifølge Blueprint Medicines estimater forekommer hos ca. 10% -15% af patienter med avanceret SM), og startdosis på 300 mg QD eller højere er intrakraniel blødning ( ICB) Risikofaktorer. Baseret på disse data implementerede Blueprint Medicines retningslinjer for behandlingshåndtering i EXPLORER- og PATHFINDER-forsøgene, herunder udelukkelseskriterier for eksisterende svær trombocytopeni, rutinemæssig blodplademonitorering og retningslinjer for nødafbrydelse af dosis for svær trombocytopeni. Af de 76 EXPLORER- og PATHFINDER-forsøgspatienter uden allerede eksisterende alvorlig trombocytopeni havde 2 patienter (2,6%) en ICB-hændelse. De to bivirkninger var både grad 1 og asymptomatiske. Disse sikkerhedsdata verificerer den kliniske effekt af behandlingsretningslinjer.

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Ayvakit er avapritinib, som selektivt og stærkt kan hæmme KIT- og PDGFRA-mutantkinaser. Lægemidlet er en type I-hæmmer designet til at målrette mod den aktive kinase-konformation; alle onkogene kinaser signalerer gennem denne konformation. Avapritinib har vist sig at have en bred vifte af hæmmende virkninger på GIST-relaterede KIT- og PDGFRA-mutationer, herunder stærk aktivitet mod aktiverende loopmutationer relateret til resistens over for nuværende godkendte terapier.

Sammenlignet med godkendte multikinasehæmmere er avapritinib signifikant mere selektiv for KIT og PDGFRA end andre kinaser. Derudover er avapritinib unikt designet til selektivt at binde til og hæmme D816-mutationssættet, som er en almindelig sygdomsdrivende hos ca. 95% af patienterne med systemisk mastocytose (SM). Prækliniske studier har vist, at avapritinib stærkt kan hæmme KIT D816V med sub-nanomolær styrke og har minimal aktivitet uden for målet.

Ayvakit blev godkendt af det amerikanske FDA i januar 2020 til behandling af voksne patienter med uretabel eller metastatisk GIST, der bærer en mutation i exon 18 af blodpladeafledt vækstfaktorreceptor alfa (PDGFRA) -gen (inklusive PDGFRA D842V-mutation). Det er værd at nævne, at Ayvakit er den første præcisionsterapi, der er godkendt til GIST, og det første lægemiddel med høj aktivitet mod GIST med en mutation i exon 18 af PDGFRA-genet.

CStone Pharmaceuticals nåede en eksklusiv samarbejds- og licensaftale med Blueprint Medicines og opnåede udviklings- og kommercialiseringsrettigheder for tre lægemiddelkandidater, herunder Ayvakit i Greater China. I marts i år annoncerede CStone Pharmaceuticals, at der blev indsendt en ny ansøgning om lægemiddelliste til avapritinib i Taiwan, Kina. I april i år meddelte CStone Pharmaceuticals, at National Medical Products Administration (NMPA) accepterer ansøgninger om det nye lægemiddel avapritinib, der dækker 2 indikationer, nemlig: (1) Til behandling af patienter, der bærer blodpladeafledt vækstfaktorreceptor alfa ( PDGFRA) Voksne patienter med ikke-resekterbar eller metastatisk GIST med mutationer i exon 18 (inklusive PDGFRA D842V-mutation); (2) Voksne patienter med fjerdelinje uretabel eller metastatisk GIST. Dette er CStone' s første nye ansøgning om lægemiddeloptagelse accepteret af NMPA og markerer et vigtigt skridt i virksomhedens&# 39 s kommercielle transformation.