Darovasertib i behandlingen af metastatisk uveal melanom (MUM): Den 1-årige overlevelsesrate er så høj som 57%!

IDEAYA Biosciences er en præcision onkologi selskab dedikeret til forskning og udvikling af syntetisk dødelighed målrettet narkotika. For nylig annoncerede virksomheden dataene fra det igangværende kliniske fase 1/2-forsøg (NCT03947385). Forsøget evaluerer darovasertib (IDE196) monoterapi og kombination med binimetinib til behandling af faste tumorer, herunder metastatisk uveal melanom (MUM) og hudmelanom.

Resultaterne viste, at darovasetib enkeltagentbehandling af MUM viste en stærk effekt med en etårig overlevelsesrate på 57% (historiske data på 37%) og en median samlet overlevelse (OS) på 13,2 måneder (historiske data på ca. 7 måneder). Desuden er der to tilfælde af delvis eftergivelse (ORR=22%) blev observeret i den kombinerede behandling af darovaseertib og binimetinib, mens historiske data var 0-5%.

Darovasertibs kemiske struktur (billedkilde: selleckchem.com)

Darovasertib er en potent og selektiv lille molekylehæmmer af PKC i den kliniske fase. PKC er en proteinkinase, der virker på downstream af Gtpase GNAQ og GNA11. IDEAYA har fået den eksklusive globale licens af darovasetib fra Novartis. Tidligere gennemførte Novartis et klinisk fase 1-forsøg til behandling af MUM.

MUM er en form for øjenkræft med høj frekvens af GNAQ eller GNA11 genmutationer, hvilket resulterer i afhængighed af PKC aktivitet. Det kliniske fase 1-forsøg udført af Novartis viste, at darovaseertib tidligt var klinisk og acceptabelt. På nuværende tidspunkt udfører IDEAYA en række kliniske forsøg for at evaluere darovasertib monoterapi og kombinationsbehandlinger til behandling af en række tumorer med GNAQ/ GNA11 aktiverende mutationer, herunder MUM, hud melanom og kolorektal cancer.

Meredith McKean, MD, associate director for melanom og hudkræft forskning på Sarah Cannon Research Institute i Tennessee, sagde: "I MUM behandling, den etårige overlevelsesrate data for darovasetib monoterapi er meget opmuntrende og fremragende. På grund af sygdommens historiske overlevelsesrate. Derudover er kombinationen af darovaseertib og binimetinib i behandlingen af tidlig delvis remission af MUM også meget spændende, og den historiske remissionsrate varierer fra 0 til lav til en median encifret procentdel. Vi ser frem til datasættets modenhed.

1. Den kliniske effekt af darovasertib som et enkelt middel i behandlingen af faste tumorer

Fra og med data- og analysefristen den 13. april 2021 blev der i det kliniske fase 1/2-forsøg udført af IDEAYA og Novartis registreret patienter og 7 patienter med hudmelanom. Ifølge version 1.1 af effektevalueringsstandarden for faste tumorer (RECIST v1.1) kan i alt 88 patienter evalueres for sikkerhed, og 81 patienter kan evalueres for effekt. De rapporterede data er foreløbige og baseret på en ulåst database. Evalueringen og opfølgningen af den kliniske forsøg monoterapi gruppe er stadig fortsætter.

Foreløbige resultater viste, at: (1) Den 1-årige samlede overlevelse (OS) sats observeret i anden linje, tredje linje, og svær forbehandling (tidligere modtaget 7-8 programmer) MUM patienter var 57% (95%CI: 44%) , 69%), median samlede overlevelse (OS) var 13,2 måneder. I en lignende MUM befolkning, var den 1-årige OS sats 37%, og median OS var 7 måneder. (2) Blandt de 75 evaluable MUM-patienter havde 61% (n = 46) en reduktion i tumorvolumen, 20% (n = 15) havde en mållæsionsreduktion på >30%, og 1 tilfælde bekræftede fuldstændig remission. (3) I huden melanom kohorte, 80% (n = 4) af de evaluerelige patienter (n = 5) havde reduceret tumor volumen og 1 bekræftet delvis remission. (4) Den generelle sikkerhed ved darovaseertib monoterapi er i overensstemmelse med tidligere rapporter, herunder den vigtigste fælles lavkvalitets, men håndterbare gastrointestinale toksicitet og hypotension.

2. Den kliniske effekt af darovasertib og binimetinib i behandlingen af MUM

Kombinationen af darovasertib og binimetinib er ved at blive evalueret i henhold til en aftale om samarbejde om klinisk forsøg og lægemiddelforsyningsaftale, der er indgået med Pfizer, og som er blevet revideret af to virksomheder for at understøtte målet om ca. 40 patienter i kombinationsbehandlingsgruppen darovasertib og binimetinib Deltag i gruppen.

Fra og med data- og analysefristen den 13. april 2021 var 24 patienter med MUM blevet indskrevet i darovaseertib- og binimetinib-kombinationsundersøgelsen, og 8 patienter deltog i fase 1/2-dosisudvidelseskohorteundersøgelsen af kombinationen. De rapporterede data er foreløbige og baseret på en ulåst database. Kliniske forsøg med kombinationen af darovasertib og binimetinib er i gang.

De foreløbige resultater viste, at: (1) Ifølge RECIST 1.1-retningslinjerne er der 2 tilfælde (22 %) af 9 patienter med MUM, som havde modtaget mindst 2 efter baseline-scanninger, blev observeret at have delvis remission, herunder 1 bekræftet delvis remission og 1 ubekræftet delvis remission. Afbødning (-40,5%) venter på bekræftelse scanning. (2) 79% af evaluerbare MUM patienter, der fik mindst én post-baseline scanning viste tumor svind. De samlede svarprocentdata (ORR) er endnu ikke modne, og opfølgningen fortsætter. (3) Den kombinerede dosis for fase 1/2-dosisudvidelsen vælges på grundlag af forventninger om aktivitet og generel tolerance i den større behandlingskohorte. (4) Hos MUM-patienter omfatter de observerede bivirkninger i forbindelse med behandling af arovasetib og binimetinib kombineret behandling hovedsagelig: kvalme, opkastning, diarré, udslæt, ødem, AST/ALT-stigning og CK-stigning (>10%); lavt blodtryk (<>

IDEAYA's kliniske udviklingsstrategi i MUM fokuserer på kombinationen af darovasertib, herunder kombinationen med MEK-hæmmer binimetinib, og et separat klinisk studie med cMET-hæmmer crizotinib (crizotinib). Hver undersøgelse er baseret på Samarbejde med Pfizer for kliniske forsøg og lægemiddelforsyningsaftaler.