Eli Lilly Verzenio: Den første CDK4/6-hæmmer for at reducere risikoen for HR+/HER2-høj risiko Tidlig Brystkræft Gentagelse!

Eli Lilly nylig annonceret på 2020 San Antonio Breast Cancer Virtual Symposium yderligere data fra de vigtigste resultater analyse af fase III monarke undersøgelse af den målrettede anticancer stof Verzenio (abemaciclib) til behandling af brystkræft: en median opfølgning på 19,1 måneder, sammenlignet med standarden Sammenlignet med adjuverende endokrine behandling (ET) reducerede Verzenio kombineret med standard adjuverende ET signifikant risikoen for tilbagefald af brystkræft med 28,7 % (HR=0,713; 95 %CI: 0,583, 0,871; p=0,0009).

Verzenio er den første CDK4/6-hæmmer, der vises statistisk signifikant reducere risikoen for kræftrecidiv hos HR+/HER2-højrisikopatienter med tidlig brystkræft. Dette markerer en vigtig milepæl og har potentiale til at ændre behandlingen af tidlig brystkræft Modellen er også den første milepæl i CDK4/6-hæmmerkategorien.

monarchE er et multicenter, randomiseret, open-label fase 3 forsøg, der indskrevet 5637 høj risiko HR + / HER2-tidlig brystkræft (eBC) patienter i mere end 600 kliniske steder i 38 lande rundt om i verden. Høj risiko refererer til spredning af kræftceller til lymfeknuder, stor tumor størrelse, eller høj celleproliferation (bestemt af tumor kvalitet eller Ki-67 indeks). I undersøgelsen blev patienterne tilfældigt tildelt 1:1 og fik Verzenio (150 mg, to gange om dagen) kombineret med standardhjælpe-ET og standardhjælpeudstyrET. Patienten får 2 år (behandlingsperiode), eller indtil seponeringskriteriet er nået. Når behandlingsperioden er, vil alle patienter fortsat modtage ET-behandling i 5-10 år.

De data, der blev offentliggjort på mødet, viste, at Verzenio med en median opfølgning på 19,1 måneder kombineret med standard adjuverende ET reducerede risikoen for, at brystkræften kom tilbage, betydeligt med 28,7 % sammenlignet med standard adjuverende endokrine behandling (ET). (HR=0,713; 95%CI: 0,583, 0,871; p=0,0009). Denne statistisk signifikante forbedring svarer til en 3% forskel i 2-årig invasiv sygdomsfri overlevelse (IDFS) mellem de to grupper (92,3% i Verzenio-gruppen og 89,3% i kontrolgruppen). Dataene på mødet omfattede yderligere 3,6 måneders opfølgning, siden de forudplanlagte foreløbige analyseresultater blev offentliggjort i september 2020 (median opfølgning 15,5 måneder). Siden undersøgelsens start har mere end 1.400 patienter gennemført 2 års behandling.

Tidspunktet for hovedresultatanalysen var drevet af antallet af IDFS-hændelser, der blev observeret i de to grupper af itt-populationer .intention-to-treat.. De statistisk signifikante fordele, der er observeret i alle foruddefinerede undergrupper, er konsistente. Sammenlignet med standard adjuverende ET forbedrer Verzenio+ standard adjuverende ET-behandling også fjernrecidivfri overlevelse (DRFS). I den foreløbige analyse reducerede kombinationsmedicinen risikoen for metastatisk sygdom med 28,3%; efter yderligere 3,6 måneders opfølgning reducerede kombinationsmedicinen risikoen for metastatisk sygdom med 31,3 % (HR: 0,687; 95% CI: 0,551, 0,858). Sikkerhedsdataene i denne undersøgelse er i overensstemmelse med de kendte sikkerhedsforhold i Verzenio, og der er ikke observeret nye sikkerhedssignaler. Sammenlignet med resultaterne af interimsanalysen var stigningen i bivirkninger minimal.

En vigtig sekundær analyse baseret på Ki-67-indekset evaluerede fordelene ved IDFS-behandling for patienter, der var indskrevet i monarchE-studiet. Hos patienter med tumorer med høj Ki-67 (≥20%), Verzenio + standard adjuverende ET reduceret risikoen for brystkræft tilbagefald med 30,9% sammenlignet med standard adjuverende ET-gruppen (HR: 0.691; 95% CI: 0.519, 0.920) . Ki-67 er en biomarkør med høj celleproliferering og øget risiko for recidiv. Det er første gang, at en standardiseret analysemetode er blevet brugt til fremadrettet at vurdere nytten af Ki-67 med en Ki-67 ≥ 20% tærskel i en fase 3 registrering forsøg. Disse resultater tyder på, at Ki-67≥20% kan kombineres med lymfeknude involvering, tumor størrelse, kvalitet og andre klinikpatologiske egenskaber til at identificere patienter med høj risiko for HR + / HER2-tidlig brystkræft tilbagefald.

Alle patienter i monarchE-studiet vil fortsat blive fulgt op for at vurdere den samlede overlevelse og andre endepunkter. Eli Lilly vil indsende forskningsdata til tilsynsmyndighederne inden udgangen af 2020.

Brystkræft er den mest almindelige kræftform blandt kvinder verden over. Det anslås, at 90% af brystkræft er diagnosticeret på et tidligt tidspunkt. Omkring 70% af brystkræft er HR +/HER2-, som er den mest almindelige undertype. Selv i HR + /HER2- undertype, brystkræft er en kompleks sygdom, og mange faktorer, såsom om kræften har spredt sig til lymfeknuder, de biologiske egenskaber af tumor-vil påvirke risikoen for tilbagefald.

Selv om der er gjort fremskridt i behandlingen af brystkræft, ca. 30% af patienterne diagnosticeret med HR + og HER2-tidlig brystkræft er i risiko for kræft tilbagefald og kan udvikle uhelbredelig metastatisk sygdom. På grund af visse kliniske og/ eller patologiske træk, såsom brystkræft, der har spredt sig til lymfeknuder, større tumorer, og højere tumor kvaliteter, risikoen for kræft tilbagefald stiger. Nye behandlingsmuligheder er nødvendige for at fremme udviklingen af dette område og hjælpe med at forhindre tidlig brystkræft tilbagefald og forhindre udviklingen af uhelbredelig metastase.

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Verzenios erabemaciclib, som er en mundtlig målrettet CDK4/6-hæmmer, der selektivt kan hæmme cyclin-afhængige kinase 4/6 (CDK4/6), genoprette cellecyklus kontrol, og blokere tumorceller spredning. Ukontrolleret celle cyklus er et kendetegn for kræft. CDK4/6 er overaktiv i mange kræftformer, hvilket fører til ukontrolleret celleproliferedning. CDK4/6 er en vigtig regulator af cellecyklussen, som kan udløse overgangen af cellecyklussen fra vækstfasen (G1-fasen) til DNA-replikationsfasen (S1-fasen). I østrogen receptor-positive (ER+) brystkræft, CDK4/6 er overaktiv meget ofte, og CDK4/6 er en vigtig downstream mål for ER signalering. Prækliniske data viser, at dobbelt hæmning af CDK4/6 og ER signalering har en synergistisk effekt og kan hæmme væksten af ER + brystkræftceller i G1 fase. Kliniske beviser viser også, at abemaciclib krydser blod - hjerne barrieren. Hos fremskredne kræftpatienter, herunder brystkræftpatienter, svarer koncentrationen af abemaciclib og dets aktive metabolitter (M2 og M20) i cerebrospinalvæsken til den ubundne plasmakoncentration.

Verzenio blev godkendt til markedsføring i oktober 2017 til behandling af patienter med HR+/HER2- fremskreden eller metastatisk brystkræft. Lægemidlet er velegnet til: (1) Kombineret med en aromatasehæmmer (AI) som den indledende endokrine behandling for postmenopausale kvinder (2) Kombineret med fulvestrant for kvinder, der har udviklet sig i endokrine behandling; (3) Som monoterapi anvendes til voksne patienter, der har fået endokrine behandling og kemoterapi til at kontrollere metastatisk sygdom, men som har udviklet sig.

På nuværende tidspunkt er der mange CDK4/6-hæmmere på markedet, ud over Eli Lilly's Verzenio, Pfizers Ibrance (palbociclib) og Novartis's Kisqali (ribociclib).