Evobrutinib: Den første BTK-hæmmer til at reducere langsomt ekspanderende læsion (SLE)!

Merck (Merck KGaA) annoncerede for nylig postanalysedata fra et fase 2 klinisk forsøg på den 37. kongres i European Association for the Treatment and Research of Multiple Sclerosis (ECTRIMS), som bekræftede: oral permeabilitet i centralnervesystemet (CNS). , Den fuldt kovalente Bruton's tyrosinkinasehæmmer (BTKi) evobrutinib kan påvirke hjerneskade forbundet med kronisk betændelse i centralnervesystemet (CNS), hvilket gør det til det første, der har vist sig at reducere langsomme dilatationslæsioner betydeligt ( langsomt ekspanderende læsion, SEL) BTKi. SEL er en kronisk, aktiv, demyeliniserende dissemineret sklerose (MS) læsion og betragtes som en tidlig indikator for MS-sygdomsprogression.

Analysen af ​​fase 2 studiet evaluerede effekten af ​​evobrutinib behandling på SEL volumen fra baseline undersøgelse til uge 48. Sammenlignet med placebo reducerede evobrutinib SEL volumen på en dosisafhængig måde, hvor 75 mg to gange dagligt havde den højeste effekt (p.=0,047). I subgruppeanalysen var effekten af ​​evobrutinib på SEL-volumen også særlig tydelig hos patienter med mere alvorlig sygdom.

SEL er et potentielt resultat af akkumulering af neuronal skade, især tab af axoner, og dets forekomst har intet at gøre med akut inflammation forbundet med Gd+ læsioner. Disse resultater, kombineret med den tidligere rapporterede reduktion i Gd+-læsioner, indikerer, at evobrutinib kan reducere akut og kronisk neuroinflammation, som tilsammen bidrager til forværring af handicap. Denne analyse viser for første gang, at BTK-hæmmere signifikant kan reducere SEL-volumenet hos patienter med tilbagevendende MS, hvilket giver yderligere bevis for at understøtte virkningsmekanismen af ​​evobrutinib i behandlingen af ​​RMS, og fremhæver den potentielle indvirkning af dette molekyle på neurodegeneration og sygdomsprogression.

Ud over SEL-volumenmåling er vurdering af blod neurofilament let kæde (NfL) niveauer en anden ny metode til at vurdere progressionen af ​​MS-sygdom. Tidligere delte data viste, at evobrutinib signifikant reducerede blodets NfL-niveauer allerede i den 12. uge, og NfL-niveauerne var stadig faldende ved 24 uger på tidspunktet for den sidste analyse.

Et andet stykke nye data fra post-mortem-analysen af ​​fase 2-forsøget annonceret på mødet viste, at høje baseline-niveauer af NfL kan forudsige tilbagefald og stigning i læsionsaktivitet med magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Sammenlignet med placebo eller 25 mg evobrutinib (en gang dagligt), kan 75 mg evobrutinib (en gang dagligt) eller to gange dagligt i løbet af den 24-ugers behandlingsperiode reducere MRI og tilbagefald, selv hos fremskredne MS-patienter med høje baseline NfL-niveauer. Disse foreløbige resultater fra NfL-data og SEL-data viser fortsat de potentielle fordele ved evobrutinib i sygdomsprogression.

Det mest omfattende omfattende sikkerhedsdatasæt af BTK-hæmmere i autoimmune sygdomme blev også annonceret på mødet. Analysen bruger samlede data fra 3 fase 2 kliniske forsøg med 1083 patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) og leddegigt (RA) RMS, inklusive forskellige doser (25 mg eller 75 mg en gang dagligt, eller 50 mg eller 75 mg 2 gange dagligt). Analysen viste, at evobrutinib generelt var veltolereret, og forekomsten af ​​bivirkninger sammenlignet med placebo var ens i indikationer og på tværs af forsøg. De mest almindelige rapporterede bivirkninger var urinvejsinfektioner (9,5 % vs. 8,5 % [placebo]), nasopharyngitis (7,3 % vs. 5,5 % [placebo]), diarré (6,2 % vs. 4,8 % [placebo]) og C-forhøjet aminotransferase (ALAT). ) (2,9 % vs. 1,5 % [placebo]). Den forhøjede levertransaminase er asymptomatisk og reversibel efter ophør med lægemidlet.

Danny Bar Zohar, MD, Head of Global Development of Mercks Healthcare Business, sagde: "Der er et presserende behov for nye terapier til tidlig kronisk neuroinflammation af RMS for effektivt at forhindre progression og akkumulering af handicap. Evobrutinib er den første af sin slags på SEL og NfL. -in-class) BTKi-data anses for at forudsige sygdomsprogression, hvilket yderligere bekræfter vores tro på potentialet af evobrutinib som den bedste behandlingsmulighed for patienter med recidiverende MS."

evobrutinib kemiske struktur

Multipel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk sygdom i centralnervesystemet og den mest almindelige ikke-traumatiske, invaliderende neurologisk sygdom hos unge. Det anslås, at cirka 2,8 millioner mennesker verden over lider af MS. Selvom symptomerne kan variere, omfatter de mest almindelige symptomer på MS sløret syn, følelsesløshed eller prikken i ekstremiteterne og styrke- og koordinationsproblemer. Den recidiverende type multipel sklerose er den mest almindelige.

Evobrutinib (M2951) er i øjeblikket i klinisk udvikling for at udforske dets potentiale som behandling af MS. Lægemidlet er en oral, meget selektiv hæmmer af Bruton's tyrosinkinase (BTK). BTK spiller en vigtig rolle i udviklingen og funktionen af ​​en række immunceller, herunder B-lymfocytter og makrofager.

Evobrutinib er designet til at hæmme større B-celle-responser, såsom proliferation, frigivelse af antistoffer og cytokiner, uden at påvirke T-celler direkte. BTK-hæmning menes at hæmme autoantistof-producerende celler. Prækliniske undersøgelser har vist, at BTK-hæmning kan have en terapeutisk effekt på visse autoimmune sygdomme. I øjeblikket evaluerer det globale fase III kliniske udviklingsprojekt evobrutinib til behandling af MS. Projektet omfatter 2 nøglefase III studier, EVOLUTION RMS 1 og 2. Evobrutinib er i øjeblikket under klinisk udvikling og er ikke godkendt af noget land.