US FDA godkender Merck's Innovative Tumor Drug Welireg: Behandling af VHL syndrom Relaterede tumorer!--2 / 2

Denne godkendelse er baseret på data fra fase 2-undersøgelsen med åbne etiketter (NCT03401788). Resultaterne af undersøgelsen viste, at hos patienter med VHL-relaterede RCC-patienter (n=61), VHL-relaterede CNS hemangioblastomapatienter (n=24) og VHL-relaterede pNET-patienter (n=12) viste Welireg-behandlingen en varig remission.

De specifikke effektdata er: (1) Hos patienter med VHL-relateret RCC var den bekræftede objektive responsrate (ORR) 49% (95%CI: 36-62), som alle var delvis respons (PR), og medianvarigheden af respons (DoR) er endnu ikke nået (interval: 2,8+ til 22,3+ måneder); blandt respondenterne (n=30) er 56 % (n=17/30) stadig lettet efter mindst 12 måneder, og debuttiden (medianen af TTR er 8 måneder (interval: 2,7 til 19 måneder). (2) Blandt patienter med VHL-relateret CNS hemangioblastoma var ORR 63% (95%CI: 41-81), den komplette responsrate (CR) var 4% (n =1), og PR var 58% (n = 14) Median DoR er ikke nået (interval: 3,7 + til 22,3 + måneder); af respondenterne svarede 73 % (n=11/15) stadig efter mindst 12 måneder, og median-TTR var 3. Måneder (interval: 3-11 måneder). (3) Blandt patienter med VHL-relateret pNET var ORR 83% (95%CI: 52-98), CR var 17% (n=2), PR var 67% (n =8), og median dor havde endnu ikke nået (interval: 10,8+ til 19,4+ måneder); blandt respondenterne svarede 50 % (n=5/10) stadig efter mindst 12 måneder, og median-TTR var 8 måneder (interval 3-11 måneder).

Med hensyn til sikkerhed havde 15% af de patienter, der blev behandlet med Welireg, alvorlige bivirkninger, herunder anæmi, hypoxi, allergiske reaktioner, nethindeløsning og central retinale vene okklusion (1 tilfælde hver). 3,3% af patienterne ophørte permanent på grund af bivirkninger. Bivirkningerne, der førte til permanent ophør, var svimmelhed og opioidoverdosis (hver 1,6%).

39% af patienterne ophørte med Welireg-dosis på grund af bivirkninger. Bivirkninger, der kræver dosisafbrydelse hos >2% af patienterne omfatter træthed, nedsat hæmoglobin, anæmi, kvalme, mavesmerter, hovedpine og influenzalignende sygdom. 13% af patienterne reducerede dosis af Welireg på grund af bivirkninger. Den hyppigst rapporterede bivirkning, der kræver dosisreduktion, er træthed (7 %).

Blandt patienter behandlet med Welireg, de mest almindelige bivirkninger (≥25%), herunder laboratorieabnormiteter, omfatter: reduceret hæmoglobin (93%), anæmi (90%), træthed (64%) og øget kreatinin (64%), hovedpine (39%), svimmelhed (38%), forhøjet blodsukker (34%) og kvalme (31%).

Den kemiske struktur af belzutifan (MK-6482) (billedkilde: medchemexpress.com)

VHL syndrom er en sjælden genetisk sygdom, en ud af 36.000 mennesker lider af denne sygdom (200.000 tilfælde på verdensplan, 10.000 tilfælde i USA alene). Patienter med VHL syndrom er i risiko for at udvikle godartede vaskulære tumorer og en række kræftformer, herunder nyrecelle karcinom (RCC). RCC forekommer hos op til 70% af patienter med VHL syndrom, som er hovedårsagen til dødsfald hos patienter med VHL syndrom.

VHL-genet er et vigtigt tumorundertrykkergen, og dets mutation blev først opdaget hos patienter med VHL-syndrom. VHL protein er en tumor suppressor protein, og dets inaktivering kan unormalt aktivere hypoxi-uucible faktor-2α (HIF-2α) protein hos tumorpatienter. Denne inaktivering af VHL tumor suppressor protein observeres i mere end 90% af ccRCC tumorer, forårsager akkumulering og aktivering af hypoxia-inducible faktor (HIF) protein i kræftceller, fejlagtigt at sende hypoxi signaler, som aktiverer blodkar Form og stimulere væksten af godartede og ondartede tumorer.

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Welireg er belzutifan (MK-6428), som er en ny, potent, selektiv, oral HIF-2α-hæmmer, som sigter mod at hæmme HIF-2α, blokere cellevækst, spredning og forhindre unormal dannelse af blodkar . Belzutifan blev udviklet af Petolon Therapeutics, og Merck erhvervede Petolon Therapeutics i maj 2019 med en udbetaling på US $ 1.05 milliarder og en milepælsbetaling på US $ 1.15 milliarder.

I øjeblikket evalueres belvutifan i flere kliniske undersøgelser. Ud over fase 2-undersøgelsen-004-undersøgelsen (NCT03401788) til behandling af patienter med VHL-relaterede tumorer omfatter belzutifans kliniske udviklingsplan også et fase III-forsøg til behandling af avanceret RCC (MK-6482-005; NCT04195750), og behandling af avancerede solide tumorer, herunder avanceret nyrekræft Fase I / II dosis eskalering og dosis forlængelse forsøg (NCT02974738).