GlaxoSmithKline Rukobia godkendt af EU: Ny anti-HIV-mekanisme

ViiV Healthcare er et HIV / AIDS-lægemiddelforsknings- og udviklingsselskab kontrolleret af GlaxoSmithKline (GSK) og Pfizer og Shionogi. For nylig meddelte virksomheden, at Europa-Kommissionen (EF) har godkendt Rukobia (fostemsavir) 600 mg tabletter med vedvarende frigivelse kombineret med andre antiretrovirale (ARV) lægemidler til behandling af multilægemiddelresistent HIV-1, der ikke kan konstrueres som en hæmmende antiviralt program Voksne inficerede personer.

Rukobia er en banebrydende hiv-tilknytningshæmmer, der fungerer ved at målrette det første trin i hiv-livscyklussen. Det har ingen krydsresistens med andre ARV-lægemidler, der er godkendt. Dette giver multiresistens, patienter med risiko for sygdomsprogression og død giver en ny behandlingsmulighed.

Rukobia er en hidtil ukendt tilknytningsinhibitor til behandling af HIV-1-infektion. I juni 2020 blev Rukobia godkendt af det amerikanske FDA. Indikationerne er: kombineret med andre ARV-lægemidler, der anvendes til behandling af flere HIV-terapier (stærkt behandlingserfarne, HTE) og på grund af lægemiddelresistens / intolerance eller sikkerhed For dem med multiresistent HIV-1, der har svigtet deres nuværende ARV-regimer . I den afgørende fase III BRIGHT-undersøgelse modtog de fleste (60%) HTE-multiresistente HIV-1 voksne inficerede personer Rukobia og optimeret baggrundsbehandling for at opnå og opretholde viral undertrykkelse indtil 96 uger, og CD4+ T-celle-teknologi er klinisk tilgængelig Betydning forbedring.

Betydelige fremskridt i de sidste par årtier har i høj grad forbedret behandlingen af ​​HIV, og for mange patienter betragtes HIV som en kontrollerbar livslang sygdom. På grund af lægemiddelresistens, tolerabilitet eller sikkerhedsmæssige overvejelser har voksne HTE-patienter (ca. 6% af hiv-inficerede mennesker) kun ringe eller intet valg og er i risiko for AIDS-progression og død, og der er presserende behov for yderligere behandlingsmuligheder.

Godkendelsen af ​​Rukobia til markedsføring vil give en vigtig behandlingsmulighed for dem, der er inficeret med HTE multiresistente HIV-1 voksne, der af forskellige årsager ikke kan bruge eksisterende lægemidler til at undertrykke og opretholde viral undertrykkelse. Tidligere har den amerikanske FDA tildelt Rukobia fast track-kvalifikation, prioriteret gennemgangskvalifikation og gennembrudt lægemiddelkvalifikation. Den Europæiske Unions EMA har tildelt Rukobia kvalifikationen til hurtigere vurdering.

Rukobia' s aktive farmaceutiske ingrediens er fostemsavir, som er en førsteklasses hiv-1-vedhæftningsinhibitor. Fostemsavir er et prolægemiddel af temsavir. Efter oral administration kan fostemsavir omdannes til temsavir, som derefter absorberes og udøver antivirale effekter ved direkte at binde til glycoprotein 120 (gp120) underenheden på virusoverfladen. Ved at binde til denne placering på virussen forhindrer temsavir HIV-virus i at binde sig til værten' s immunsystem CD4+ T-celler og andre immunceller og forhindrer HIV-virus i at inficere disse celler og sprede sig. Da Rukobia er den første antiretrovirale behandling i virusscyklusens første trin (tilknytning), har den ikke vist resistens over for andre typer antiretrovirale lægemidler, hvilket kan hjælpe med at udvikle resistens over for de fleste andre lægemidler.

I løbet af de sidste 30 år er der gjort utrolige fremskridt inden for hiv-behandling. Antiretrovirale lægemidler kan effektivt hæmme HIV, hvilket hjælper med at reducere sygdomsprogression, HIV-transmission og AIDS-relaterede dødsfald. På grund af HIV's skiftende kapacitet kan nogle patienter dog udvikle resistens over for antiretrovirale lægemidler, hvilket resulterer i, at dets behandlingsplan mislykkedes. Udfordringer i tolerabilitet, sikkerhed og lægemiddelinteraktioner kan yderligere reducere antallet af antiretrovirale terapier, der kan accepteres, når man designer effektive behandlingsmuligheder. Der er stadig betydelige udækkede medicinske behov for multiresistente patienter, der tidligere har modtaget flere programmer og ikke med succes kan undertrykke hiv. Resultaterne af effekt og sikkerhed fra det kliniske udviklingsprojekt Rukobia viser, at lægemidlet har et unikt potentiale for multiresistente HIV-inficerede patienter, der har brug for nye behandlingsmuligheder. Rukobias godkendelse af markedet vil give en ny måde at hjælpe sådanne patienter med at opnå viral undertrykkelse.

Molekylær struktur af fostemsavir (billedkilde: Wikipedia)

EU-godkendelsen er baseret på data fra det centrale fase III BRIGHT-studie (NCT02362503) hos HTE-multiresistente HIV-patienter. Undersøgelsesresultaterne på 96 uger blev offentliggjort på International AIDS Society AIDS Science Conference (IAS 2019) i 2019 i Mexico City i juli 2019.

BRIGHT er en to-kohorte (randomiseret og ikke-randomiseret) undersøgelse, der evaluerede sikkerheden og effektiviteten af ​​hiv-1-tilknytningshæmmeren fostemsavir hos tidligere overbehandlede (HTE) HIV-1-inficerede voksne. I alt 371 patienter blev indskrevet i undersøgelsen. Selvom disse patienter tog antiretrovirale lægemidler (ARV), var deres blodniveauer af virussen (HIV-RNA) stadig høje. Størstedelen af ​​patienterne fik HIV-behandling i mere end 15 år (71%), havde modtaget 5 eller flere forskellige HIV-behandlinger (85%) og / eller havde en historie med AIDS (86%), inden de gik ind i forsøget.

Alle patienter registrerede lægemiddelresistens, intolerabilitet og / eller kontraindikationer over for 4 af de 6 tilgængelige ARV-lægemidler. I den randomiserede kohorte (n = 272) skal patienter opretholde fuld aktivitet på klasse 1, men ikke mere end klasse 2 ARV-lægemidler ved baseline og kan ikke danne en levedygtig ARV-plan ud fra deres resterende lægemidler. Disse patienter blev tilfældigt tildelt i forholdet 3: 1 og tilføjede blindt fostemsavir eller placebo (n = 272) til deres nuværende mislykkede behandlingsplan og fik funktionel monoterapi i 8 dage. Patienter (n = 99), der ikke havde nogen tilbageværende fuld aktivitet for den godkendte ARV, blev tildelt en ikke-tilfældig kohorte og modtog open-label fostemsavir og optimeret baggrundsterapi (OBT) på dag 1. Det primære endepunkt for undersøgelsen var den gennemsnitlige ændring i log10 HIV-1 RNA i den tilfældige kohorte mellem dag 1 og dag 8. Efter 8-dages dobbeltblind periode modtog alle patienter i den randomiserede kohorte open fostemsavir og optimerede baggrundsbehandling. Nøgle sekundære endepunkter inkluderer holdbarheden af ​​responset efter 24, 48 og 96 uger samt sikkerhedsændringen fra baseline i CD4+-celleteknologi og fremkomsten af ​​virusresistens.

Resultaterne viste, at baseret på det justerede gennemsnitlige fald i HIV-1 RNA fra dag 1 til dag 8 i den randomiserede kohorte, viste den primære endepunktsanalyse, at fostemsavir var bedre end placebo (reduktion med henholdsvis 0,79 og 0,17 log10 c / ml; p< 0,0001,="" intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" i="" en="" randomiseret="" kohorte="" steg="" antallet="" af="" virologisk="" undertrykkelse="" og="" immunrespons="" fortsat="" fra="" 24="" uger="" til="" 96="" uger="" i="" denne="" vanskeligt="" behandlede="" multidrugsresistente="" hiv-1="">

Specifikke data: Blandt patienter behandlet med fostemsavir og optimeret baggrundsbehandling (OBT) i en randomiseret kohorte, dem, der opnåede virologisk suppression (HIV-1 RNA< 40="" kopier="" ml="" [c="" ml])="" ved="" 24,="" 48="" og="" 96="" uges="" behandling="" andelen="" af="" ​​patienter="" var="" 53%,="" 54%="" og="" 60%="" (n="163/272)." efterhånden="" som="" tiden="" gik,="" viste="" patienter="" kontinuerlig="" immunforbedring,="" og="" den="" gennemsnitlige="" ændring="" af="" cd4+-celletal="" fortsatte="" med="" at="" stige="" (90,="" 139="" og="" 205="" celler="" pi="" henholdsvis="" 24,="" 48="" og="" 96="">

I undersøgelsen var de mest almindelige bivirkninger kvalme og diarré (≥5%, alle kvaliteter). I den 96. uge var andelen af ​​patienter, der ophørte med behandling med fostemsavir på grund af bivirkninger, 7% (randomiseret: 5%, ikke-randomiseret: 2%).