Screening med lav gennemstrømning finder kandidater mod malaria

Dette nummer af" Science Translational Medicine" udgivet et værk, som Sanofi arbejdede med forskere fra flere universiteter for at opdage nye antimalarialmedicinske kandidater. Forskellig fra den almindelige high-throughput screening af millioner af forbindelser, valgte forfatteren 350 forbindelser fra Sanofis kliniske forbindelser plus 450 forbindelser, der har en vis aktivitet mod andre arter, homologe proteiner af forskellige Plasmodium-proteiner. Filtrer biblioteket. Screening af disse 800 forbindelser med en enkelt celletest giver 6 serier på 120 frøforbindelser med en aktivitet bedre end 1 uM, med en hitrate på 15%, hvilket er meget højere end screeningshastigheden med høj gennemstrømning på ~ 0,5%. Forfatteren rapporterede detaljeret om optimeringen af ​​en af ​​serierne, og en simpel kemisk ændring resulterede i en nM -aktiv lægemiddelkandidat MMV688533. Denne forbindelse har ikke kun et bredt anti-malaria-spektrum og en hurtig begyndelse, men har også en langvarig effekt. Det kan helbrede infektionen en gang oralt i en humaniseret musemodel, men lægemiddelresistensen er langsommere. Denne forbindelse har allerede startet fase I kliniske forsøg i Australien.

Lægemiddelkildeanalyse

Sidste års' nye krone gjorde verden opmærksom på sværhedsgraden af ​​infektionssygdomme. Naturligvis har infektionssygdomme været de vigtigste sygdomme, der truede menneskers sundhed siden oldtiden, og den moderne lægemiddelindustri stammer fra infektionsbekæmpende lægemidler. Selvom smitsomme sygdomme i udviklede lande stort set er under kontrol, er et stort antal mennesker i verden stadig truet af forskellige infektionssygdomme. Sådanne såkaldte forsømte sygdomme (forskellige fra sjældne sygdomme, fordi de er meget almindelige, men ikke undersøges af farmaceutiske virksomheder) er de største sundhedsproblemer i fattige lande. Det anslås, at der i 2019 var 2,29 millioner malaria -infektioner og 400.000 dødsfald på verdensplan. For cirka 10 år siden startede medicinalindustrien i fællesskab et lægemiddeludviklingsprogram for tropiske forsømte sygdomme. Mange pensionerede forskere fra industrien bidrog med deres affald som frivillige. De store farmaceutiske virksomheder yder også en vis støtte, såsom levering af screeningsforbindelser og udførelse af nogle almindelige tests (såsom stabilitet).

Ny opdagelse af nye lægemidler starter normalt med screening med høj gennemstrømning, men hvis der ikke er en passende molekylær ramme i screeningsbiblioteket, øger bare forøgelse af antallet af forbindelser ikke sandsynligheden for at finde et bly. Screeningsstrategien for dette arbejde er relativt smart, selvfølgelig er det også muligt, at Sanofi ikke tager antimalarialmedicin som sit hovedværk, så forfatteren blev tvunget til at vedtage denne strategi. Livsprocessen er meget kompleks, og det er et uforståeligt mirakel, at et system kan fungere. Højere liv er bare mig-bedre af lavere liv. Mange proteiner har lignende funktioner. Derfor er forbindelser, der er aktive på humane proteiner, mere tilbøjelige til at være aktive på malariaproteiner, så længe disse proteiner ikke er unikke for menneskekroppen. 120 meget aktive forbindelser kan findes ud af 800 forbindelser med en høj hitrate. Dette minder mig om en berømt Jiang Yang -tyv, der blev spurgt, hvorfor han stjal banken. Han sagde, at det var et sted at spare penge.

Den anden halvdel af forbindelserne kommer fra forbindelser af høj kvalitet, der er kommet ind på klinikken. Selvom det terapeutiske mål for disse forbindelser ikke nødvendigvis er Plasmodium, er de alle stærkt optimerede forbindelser. Ud over den ekstremt høje aktivitet til målmålet er mange egenskaber ved lægemiddelproduktet, såsom kemisk stabilitet, metabolisk stabilitet, distribution, off-target aktivitet og andre egenskaber blevet systematisk optimeret. Det såkaldte" tæt på det røde" og" tæt på blækket" er sorte, så når en forbindelse når dit screeningsmål, er det meget mindre svært at optimere til et lægemiddel end en tilfældig forbindelse. Kvaliteten på føringen er den samme som positionen på en fodboldkamp, ​​hvilket er afgørende for succes. Det er normalt ikke for nervøst at miste bolden i bagbanen, men hvis bolden går tabt i straffesparksfeltet, fordi modstanderens' s chancer for at score scorer stærkt, er det normalt en teknisk fejl at afslutte modstanderen [GG ] #39; s angreb. Leadoptimering er et princip. Hvis blyet er en tilfældig forbindelse, kan enhver ydmyg egenskab slette 99,9% af dine nye forbindelser.

Den molekylære mekanisme i MMV688533 er endnu ikke klar, hvilket kan være en vigtig defekt. Set fra molekylær struktur er 2-pyridylamid, der udviklede sig fra pyridingruppen, en rimelig isostere, men det kan også være en metalkompleksgruppe, som kan forårsage nogle problemer i menneskekroppen. Selvom alkynylgruppen fra diazonium er mere stabil end diazonium, er den også et metabolisk hotspot. Ketongruppen, der dannes efter oxidation, kan også være toksisk. Heldigvis kræver dette lægemiddel ikke langvarig administration, så sikkerhedskravene er lave. Malaria er en alvorlig sygdom, men desværre er det også en forsømt sygdom. Disse forskere er rosværdige for at opdage denne lægemiddelkandidat med lave omkostninger og høj kreativitet, og det er også værd at lære af andre farmaceutiske virksomheder. Selvom MGM har produceret mange klassiske storfilm, har Blumhouse, der bruger en billig forretningsmodel, også produceret flere indflydelsesrige film i de sidste 10 år." Folk har ubegrænset kreativitet," og forskere er også tætte.