Eprenetapopt + azacitidin er effektivt! --- 1/2

AML er den mest almindelige form for leukæmi hos voksne og har den højeste forekomst hos mennesker 60 år og ældre. Sygdommen er karakteriseret ved unormal, umoden proliferation af hvide blodlegemer, hvilket forringer produktionen af ​​normale blodlegemer. AML kan være ny, sekundær til udviklingen af ​​andre hæmatologiske sygdomme eller på grund af forskellige tidligere maligniteter behandlet med kemoterapi eller strålebehandling. Prognosen for sekundær AML er værre end den for ny AML. TP53 -mutationer er forbundet med dårlig samlet prognose. Omkring 20% ​​af nyligt diagnosticerede AML-patienter, mere end 30% af behandlingsrelaterede AML-patienter og 70-80% af patienter med komplekse karyotyper har TP53-mutationer.

P53 -tumorsuppressorgenet er det mest almindelige mutante gen i humane tumorer og tegner sig for omkring 50% af humane tumorer. Disse mutationer er sædvanligvis forbundet med resistens mod kræft og dårlig samlet overlevelse og repræsenterer et stort uopfyldt medicinsk behov i kræftbehandling.

eprenetapopt virkningsmekanisme

eprenetapopt (APR-246) er et lille molekyle, der kan genoprette aktiviteten af ​​mutant p53 og fremkalde apoptose. eprenetapopt er et prodrug, der kan omdannes til den aktive forbindelse methylenquinuclidinon (MQ), som er en Michael-receptor, der binder til mutant p53 gennem cystein og genopretter vildtypens konformation og funktion af p53. Det har vist sig, at eprenetapopt reaktiverer muteret og inaktiveret p53 -protein og derved inducerer programmeret død af humane kræftceller.

eprenetapopt har observeret præklinisk antitumoraktivitet i en række faste kræftformer og hæmatologiske kræftformer, herunder MDS, AML og kræft i æggestokkene. Derudover er det observeret, at eprenetapopt har en stærk synergistisk virkning med traditionelle kræftbekæmpelsesmidler (f.eks. Kemoterapi) samt med nyere mekanismebaserede anticancerlægemidler og immuno-onkologiske checkpoint-hæmmere.

Ud over prækliniske forsøg er et fase 1/2 klinisk projekt afsluttet, som bekræftede, at eprenetapopt har god sikkerhed, biologisk og bekræftet klinisk respons ved hæmatologiske maligniteter og solide tumorer med TP53 -genmutation. Det centrale fase 3-kliniske forsøg med eprenetapopt kombineret med azacitidin (AZA) til førstelinjebehandling af TP53-mutant MDS er afsluttet, men det primære statistiske endepunkt for komplet remissionsrate (ORR) er ikke nået. Det fase 1/2 kliniske forsøg med eprenetapopt kombineret med venetoclax og azacitidin (AZA) i førstelinjebehandlingen af ​​TP53-mutant AML nåede det primære effekt-endepunkt for komplet responsrate (CRR). I øjeblikket er andre kliniske forsøg med eprenetapopt til behandling af hæmatologiske maligniteter og solide tumorer i gang.

I USA har FDA givet eprenetapopt banebrydende lægemiddelbetegnelse (BTD), forældreløs lægemiddelbetegnelse (ODD) og fast track -betegnelse (FTD) til behandling af MDS. Derudover gav FDA også eprenetapopt ODD og FTD til behandling af AML. I Europa har European Medicines Agency (EMA) også givet eprenetapopt betegnelsen for sjældne lægemidler til behandling af MDS og AML.

Ud over eprenetapopt har Aprea også et lægemiddel APR-548, som er en ny generation af p53-reaktiver med små molekyler, som viser høj oral biotilgængelighed i TP53-mutante kræftcellelinjer og har forbedret effektivitet sammenlignet med eprenetapopt. Det er effektivt og viste inhibering af tumorvækst in vivo efter oral administration til tumorbærende mus.