Mercks 2DR førstelinjebehandling af HIV-fase 2b har en klinisk effekt, der kan sammenlignes med det sammensatte lægemiddel Delstrigo

Den 8. oktober annoncerede Merck evalueringen af ​​en ny oral nukleosid-revers transkriptase-translokationshæmmer (NRTTI) islatravir og Pifeltro (doravirin) to-lægemiddelregime (2DR) ved 2020 International Conference on HIV Drug Therapy (HIV Glasgow 2020) 96-ugers data fra fase 2b-studiet (NCT03272347) for behandlingsnaive (dvs. ikke tidligere behandlede) HIV-1 voksne inficeret.

Resultaterne viste, at denne 2DR svarede til triademedicinet Delstrigo (doravirin / 3TC / TDF) ved opretholdelse af andelen af ​​patienter med virologisk suppression (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml)="" og="" var="" i="" overensstemmelse="" med="" 48-="" uges="" resultater.="" de="" yderligere="" 96-ugers="" data="" viste,="" at="" i="" 2dr-behandlingsgruppen="" og="" delstrigo-behandlingsgruppen="" var="" andelen="" af="" ​​patienter,="" der="" opfyldte="" protokoldefinitionen="" af="" ​​virologisk="" svigt="" (pdvf),="" meget="" lav,="" og="" ingen="" af="" ​​de="" to="" behandlingsgrupper="" opfyldte="" kriterierne="" for="" lægemiddel="">

Derudover annoncerede Merck også resultaterne af en fase 1 / 1b-undersøgelse af MK-8507, en ugentlig oral ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor (NNRTI) i udviklingsfasen. Dataene viser, at den antivirale virkning og farmakokinetikken af ​​MK-8507 understøtter yderligere evaluering af lægemidlet som en oral behandling en gang om ugen som en del af et antiretroviralt (ARV) kombinationsregime til HIV-1-behandling af infektion.

Pifeltro (doravirin, 100 mg) er en ny type NNRTI en gang dagligt, som er velegnet til kombination med andre ARV-lægemidler til behandling af HIV-1 voksne inficeret med HIV-1, specifikt: (1) For patienter uden tidligere ARV-behandlingshistorie; (2) For patienter, der har modtaget stabilt ARV-program for at opnå virologisk undertrykkelse (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml),="" har="" ingen="" tidligere="" behandlingssvigt="" og="" har="" ingen="" kendte="" substitutionsmutationer="" relateret="" til="" doravirinresistens,="" skal="" de="" erstatte="" deres="" nuværende="">

Delstrigo er et lægemiddel med tre-i-en sammensat bestående af en fast dosis af det nye NNRTI doravirin (DOR, 100 mg), lamivudin (3TC, 300 mg) og tenofovirdisoproxilfumarat (TDF, 300 mg). Lægemidlet er en tablet en gang dagligt, der anvendes som en komplet behandlingsplan til behandling af voksne inficeret med HIV-1, specifikt: (1) til patienter uden ARV-behandling i anamnesen; (2) for patienter, der har modtaget stabil ARV-protokol for at opnå virologisk undertrykkelse (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml),="" har="" ingen="" tidligere="" behandlingssvigt="" og="" har="" ingen="" kendte="" substitutionsmutationer="" relateret="" til="" resistensen="" af="" ​​hver="" komponent="" af="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" erstat="" det="" nuværende="" arv-program.="" delstrigo-lægemiddelmærket="" indeholder="" en="" advarsel="" om="" en="" sort="" boks,="" der="" indikerer="" risikoen="" for="" akut="" forværring="" af="" hepatitis="" b-virus="" (hbv)="" -infektion="" efter="">

Effekt- og sikkerhedsdata

I dette internationale kliniske multicenterforsøg blev nybehandlede voksne med HIV-1-infektion tilfældigt tildelt (1: 1: 1: 1: 1) til 4 orale behandlingsgrupper en gang dagligt: ​​islatravir 0,25 mg (n=29), 0,75 mg (n=30), 2,25 mg (n=31) kombineret med doravirin (100 mg) og 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Efter mindst 24 ugers behandling blev patienter i de 3 islatravirbehandlingsgrupper, der opnåede virologisk suppression (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml)="" og="" ikke="" opfyldte="" pdvf-kriterierne,="" skiftet="" til="" 2dr-behandling="" (inklusive="" den="" samme="" dosis="" af="" islatravir="" og="" doravirin="" [100="" mg]],="" undtagen="">

I uge 96 opretholdt islatravir + doravirin-regimet virologisk suppression (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml)="" ved="" alle="" dosisniveauer.="" specifikt="" ved="" den="" 96.="" behandlingsuge,="" 86.="" 2%="" (25/29),="" 90,0%="" (27/30),="" 67,7%="" (21/31)="" af="" patienterne="" i="" islatravir="" 0,25="" mg,="" 0,75="" mg,="" henholdsvis="" 2,25="" mg="" dosisgrupper="" for="" at="" opretholde="" virologisk="" suppression="" var="" frekvensen="" 80,6%="" (25/31)="" i="" delstrigo-behandlingsgruppen.="" i="" dosisgruppen="" islatravir="" på="" 2,25="" mg="" skyldtes="" den="" numerisk="" reducerede="" virologiske="" inhiberingshastighed="" hovedsageligt="" den="" højere="" tilbagetrækningshastighed="" i="" 48-ugers="" behandlingsperioden="" før="">

I uge 96 sammenlignet med Delstrigo-behandlingsgruppen (22,6%) var andelen af ​​patienter (7,8%) med lægemiddelrelaterede bivirkninger (AE) i hver dosisgruppe af islatravir lavere (7,8%). Fra uge 48 til uge 96 blev der ikke rapporteret om andre alvorlige bivirkninger relateret til stoffer i nogen gruppe. Baseret på disse resultater vil 0,75 mg dosis islatravir anvendes til yderligere klinisk udvikling.

PDVF analyseresultater

96-ugers analysen viste, at forekomsten af ​​PDVF var meget lav, og HIV-1 RNA-niveauet for alle patienter, der ophørte med behandlingen på grund af PDVF, var< 80="" kopier="" ml,="" hvilket="" var="" lavere="" end="" det="" klinisk="" signifikante="" niveau="" på="" 200="" kopier="" ml.="" ingen="" patienter="" opfyldte="" kriterierne="" for="" lægemiddelresistens="" (hiv-1="" rna=""> 400 kopier / ml). PDVF er defineret som: viral rebound med bekræftet HIV-1 RNA niveau ≥50 kopier / ml efter virologisk suppression, eller intet respons på behandling og bekræftet HIV-1 RNA ≥50 kopier / ml.

I uge 96 opfyldte i alt 7 patienter definitionen af ​​PDVF, og forsøget blev afbrudt. Som nævnt tidligere bekræftede 6 patienter i 48. uge PDVF, og forekomsten af ​​islatravir hver behandlingskombination var 5,6% (5/90; 4 tilfælde gik tilbage, 1 tilfælde svarede ikke), og Delstrigo-gruppen var 3,2% ( 1/31; 1 rebound). I dosisgruppen 2,25 mg islatravir afbrød kun 1 patient behandlingen på grund af PDVF (rebound). Patienter i en hvilken som helst behandlingsgruppe opfyldte ikke lægemiddelresistens teststandarderne, fordi alle patienter, der opfyldte definitionen af ​​PDVF, havde et HIV-1 RNA-niveau på< 80="" kopier="" ml.="" i="" løbet="" af="" den="" 42-dages="" opfølgningsperiode="" viste="" 3="" af="" de="" 7="" patienter,="" der="" blev="" seponeret="" på="" grund="" af="" pdvf,="" stadig="" viræmi="" i="" lavt="" niveau="" efter="" skift="" til="" det="" nye="">

Resultater af nyresikkerhedsanalyse

Den 96-ugers sonderende analyse viste ingen nyresikkerhedsproblemer. Serumkreatinin blev målt ved hvert studiebesøg (inklusive dag 1, uge ​​48 og uge 96). Den estimerede glomerulære filtreringshastighed (eGFR) beregnes ved hjælp af den modificerede diæt til nyresygdom (MDRD) formel.

Ved den 48. og 96. uge var medianændringerne i serumkreatinin og eGFR for alle behandlingsgrupper små. To patienter i islatravir-gruppen på 0,25 mg havde en serumkreatininforøgelse på ≥ 0,5 mg / dL fra baseline-niveauet, hvilket blev løst ved det næste studiebesøg: 1 patient var i den 16. uge (1,7 mg / dL) og den anden patient I den 60. uge (1,7 mg / dL) og den 84. uge (1,9 mg / dL). Ingen patient' s serumkreatinin steg ≥1,0 ​​mg / dL eller fordoblet. 12% (11/90) i islatravir-behandlingsgruppen og 16% (5/31) i Delstrigo-gruppen havde en reduktion i eGFR på mere end 30% sammenlignet med baseline, og i de fleste tilfælde var den forbigående.

4% (4/90) af patienterne i Islatravir-behandlingsgruppen havde eGFR< 60="" ml="" min="" 1,73="" m2,="" hvoraf="" 3="" patienter="" var="" forbigående="">< 60="" ml="" min="" 1,73="" m2,="" i="" det="" fjerde="" tilfælde="" varede="" fra="" baseline="" til="" 96.="" uge).="" nyrebiomarkører,="" herunder="" urinalbumin,="" albumin="" kreatinin-forhold,="" β-2="" mikroglobulin="" kreatinin-forhold="" eller="" retinolbindende="" protein="" kreatinin-forhold,="" har="" ingen="" klinisk="" signifikante="" ændringer.="" dosis-respons-forholdet="" mellem="" islatravir="" og="" doravirin="" på="" nyrerne="" blev="" ikke="" observeret,="" og="" ingen="" patienter="" stoppede="" behandlingen="" på="" grund="" af="" ugunstige="">