Novartis Tafinlar + Mekinistisk målrettet behandling i 1 år: 5-årig gentagelsesfri overlevelsesrate på 52%

Novartis meddelte for nylig, at resultaterne fra Melanoma Milestone Phase 3 COMBI-AD-undersøgelsen er blevet offentliggjort i New England Journal of Medicine (NEJM). Resultaterne viste, at i højrisikostadiet III BRAF-mutationspositive melanompatienter, efter kirurgisk fjernelse af melanom, kan den målrettede kombinationsbehandling Tafinlar (dabrafenib) og Mekinist (trametinib) til postoperativ adjuverende behandling give langvarig og holdbar gentagelsesfri overlevelse (RFS) Fordele: Mere end halvdelen (52%) af patienterne overlevede inden for 5 år uden gentagelse.

COMBI-AD er den første undersøgelse, der demonstrerer, at målrettet terapi anvendes som en adjuverende behandling for højrisikostadiet III BRAF-mutant melanom for at vise en 5-årig gentagelsesfri overlevelsesfordel: Sammenlignet med placebo er den målrettede kombination af Tafinlar {{ 4}} Mekinist kan komme tilbage. Eller reducer risikoen for død med 49%. De opdaterede data viste også, at Tafinlar + Mekinist-målretningskombinationen også forbedrede overlevelse uden fjern metastase, hvilket er et sekundært slutpunkt for undersøgelsen.

Globalt diagnosticeres mere end 285.000 melanomtilfælde hvert år, og ca. halvdelen af ​​dem bærer BRAF-mutationer. Patienter med stadium III melanom, der gennemgår operation, kan være i risiko for tilbagefald, fordi melanomceller kan forblive i kroppen efter operationen. Relevante undersøgelser har vist, at de fleste tilbagefald forekommer normalt inden for 5 år hos patienter med højrisikostadium III melanom. De seneste fund fra COMBI-AD tilføjer flere og flere beviser, der bekræfter, at Tafinlar + Mekinist har stor klinisk værdi i adjuverende behandling af patienter med høj risiko BRAF-mutant fase III.

Dr. Jeff Legos, Senior Vice President og Head of Oncology Drug Development, Novartis Oncology, sagde: ”For højrisiko-fase III melanompatienter er det et dybtgående øjeblik at nå målet om fem års ikke-gentagelse. Den Tafinlar + Mekinist-målrettede kombination hjælper patienter og klinikere med at genoverveje muligheden for behandling af avanceret melanom. Vi er stolte af de vidtrækkende og varige fordele, som COMBI-AD demonstrerer og takker patienter, forskere og deres familier, der deltog i dette kliniske forsøg."

COMBI-AD er en dobbeltarmet, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, pivotal fase III-undersøgelse, der i alt tilmeldte 870 patienter, der har gennemført kirurgisk resektion og ikke har modtaget anticancerbehandling, bekræftet af histologi, BRAF V600E / K Patienter med mutationspositiv, højrisiko (stadium IIIa [lymfeknudemetastase> 1 mm], trin IIIb eller IIIc) hudmelanom. I undersøgelsen blev patienter tilfældigt tildelt kombinationsbehandling med Tafinlar (150 mg BID) + Mekinist (2 mg QD) (n=438) eller tilsvarende placebo (n=432) til postoperativ adjuvansbehandling, og behandlingen var op til et år. I undersøgelsen blev iscenesættelse af melanom vurderet i henhold til den 7. udgave af AJCC-retningslinjerne. Det primære endepunkt var tilbagefaldsfri overlevelse (RFS), og de sekundære endepunkter inkluderede samlet overlevelse (OS), overlevelse uden fjern metastase, gentagelsesfri analyse og sikkerhed.

De 5-årige (60 måneders) opfølgningsresultater er afledt af en prospektiv analyse af 870 patienter med BRAF V600-mutant melanom, der blev behandlet med Tafinlar + Mekinist efter operation, hvilket repræsenterer den længste blandt gruppen af ​​trin III melanompatienter, der modtager målrettet adjuverende behandling Opfølgning og det største datasæt.

Resultaterne viste, at ved 5-årige data cut-off: (1) 52% (95% CI: 48-58%) af Tafinlar + Mekinist-behandlingsgruppen overlevede uden gentagelse, og 36% (95% CI: 32-41) i placebogruppen). (2) Median RFS i Tafinlar + Mekinist-behandlingsgruppen (dvs. den tid, hvor 50% af patienterne stadig er i live uden gentagelse) har ikke nået (NR; 95% CI: 47,9 måneder-NR ), og den mediane RFS i placebogruppen er 16,6 måneder (95% CI: 12,7-22,1 måneder). (3) Sammenlignet med placebo reducerede Tafinlar + Mekinist-behandling risikoen for gentagelse eller død med 49% (HR=0,51; 95% CI: 0,42, 0,61).

Undergruppeanalyse viste, at ifølge AJCC-7 iscenesættelsesstandardvurderingen var fordelene ved RFS for alle understationer (IIIa / b / c) nogenlunde ens. For patienter behandlet med Tafinlar + Mekinist var den 5-årige fjernmetastasefri overlevelse (DMFS) 65% (95% CI: 61-71%) sammenlignet med 54% (95% CI, 49- 60%) i placebogruppen.

I øjeblikket evaluerer COMBI-AD-studiet det sekundære endepunkt for samlet overlevelse (OS); OS-analysen under den første midlertidige analyse viste, at den 3-årige OS-rate i Tafinlar + Mekinist-behandlingsgruppen var 86%, og placebogruppen var 77%. OS-resultater viste, at sammenlignet med placebo var Tafinlar + Mekinist kombinationsbehandling mere fordelagtig, men den nåede ikke den forud specificerede signifikans tærskel p=0,000019.

Under den langsigtede opfølgning har alle patienter afsluttet behandlingen. Der var ingen klinisk signifikant forskel i forekomsten eller sværhedsgraden af ​​alvorlige bivirkninger rapporteret under opfølgningen mellem Tafinlar + Mekinist-gruppen og placebogruppen.

Det anslås, at omkring 285.000 nye melanomtilfælde (trin 0-IV) diagnosticeres globalt hvert år, og ca. halvdelen af ​​dem bærer BRAF-mutationer. Genetisk test kan bestemme, om der er BRAF-mutationer i tumorer. En måde at iscenesætte melanom er baseret på graden af ​​metastase.

I fase III melanom har tumoren spredt sig til lokale lymfeknuder, og risikoen for gentagelse eller metastase er højere. Patienter med fase III melanom har en høj risiko for gentagelse efter operationen, fordi kræftcellerne stadig kan forblive i kroppen, efter at melanomet er fjernet kirurgisk. Generelt forekommer gentagelse af patienter med stadium III melanom for det meste inden for 5 år. Adjuverende behandling til patienter med højrisikomelanom kan hjælpe med at reducere risikoen for gentagelse.

Både Tafinlar og Mekinist er målrettede lægemidler mod kræft, der er målrettet mod forskellige kinaser i serin / threoninkinasefamilien i henholdsvis RAS / RAF / MEK / ERK-signalkaskade, BRAF og MEK1 / 2. Unormal aktivering menes at spille en vigtig rolle i forekomsten af ​​melanom og andre former for kræft. Kombinationen af ​​Tafinlar og Mekinist kan bremse tumorvæksten mere effektivt end et enkelt lægemiddel. I øjeblikket gennemfører Novartis et globalt klinisk projekt for at evaluere kombinationen af ​​Tafinlar + Mekinist til behandling af en række typer tumorer.

De godkendte indikationer for Tafinlar + Mekinist-kombinationen inkluderer: (1) behandling af patienter med BRAF V600-mutation, trin III, der kan resekteres, ikke kan resekteres eller metastaseres melanom; (2) behandling af patienter med BRAF V600E-mutation metastatisk ikke-småcellet lungekræft (USA), behandling af avancerede NSCLC-patienter med BRAF V600-mutation (EU). Derudover er Tafinlar og Mekinist godkendt i flere lande rundt om i verden som et enkelt lægemiddel til behandling af patienter med uretabel eller metastatisk melanom med BRAF V600-mutation.