Pfizer Hedgehog Pathway Hæmmer Daurismo godkendt af EU!

Pfizer meddelte for nylig, at Europa-Kommissionen (EF) har godkendt det målrettede anticancer-lægemiddel Daurismo (glasdegib) i kombination med lavdosis cytarabin (LDAC) kemoterapi til behandling af nydiagnosticerede (nye eller sekundære), voksne patienter med akut myeloid leukæmi (AML), som ikke er egnede til standardkemokemode. Godkendelsen er baseret på resultaterne af fase II BRIGHT 1003-studiet. Dataene viser, at Sammenlignet med LDAC har Daurismo+LDAC næsten fordoblet den samlede overlevelse (OS) (8,3 måneder vs. 4,7 måneder) og reduceret risikoen for dødsfald betydeligt.54 %.

Daurismo er en gang dagligt oral Pindsvin signalering pathway hæmmer, der blev godkendt af den amerikanske FDA i november 2018. Dette stof er den første Pindsvin signalering pathway inhibitor godkendt til behandling af AML. Det er velegnet til førstelinjebehandling af nydiagnosticerede type 2 AML-voksne patienter med LDAC: (1) ældre AML-patienter ≥ 75 år; (2) Voksne patienter med AML, som ikke er egnede til intensiv induktionskemodemode på grund af tilstedeværelsen af andre sygdomme.

Det skal bemærkes, at der er en sort boks advarsel på lægemidlet etiketten af Daurismo, hvilket fik: (1) Daurismo kan forårsage embryo-føtal død eller alvorlige fødselsdefekter. Lægemidlet har vist embryotoksicitet, føtal toksicitet og teratogenicitet i dyreforsøg. Køn. (2) Før behandlingen med Daurismo påbegyndes, bør der udføres graviditetstest på kvinder med reproduktionspotentiale. Det anbefales, at kvindelige patienter anvender sikker prævention i mindst 30 dage efter indtagelse af Behandlingen med Daurismo og efter den sidste dosis. (3) Kvinder har en potentiel risiko for at udsætte Daurismo for mandlig sæd. Mandlige patienter bør bruge kondom under seksuel aktivitet med gravide kvinder eller kvinder med reproduktionspotentiale i den sidste periode, hvor de tager Daurismo, og mindst 30 dage efter den sidste dosis for at undgå, at kvinder har potentiel eksponering for lægemidler.

Daurismo hæmmer Hedgehog signalering vej ved at binde og hæmme smoothened (SMO) protein. SMO-proteinet er et transmembraneprotein, der deltager i Hedgehog-signalvejen, som spiller en afgørende rolle i embryogenese. Men hos voksne, den unormale aktivering af Hedgehog signalering vej menes at bidrage til udvikling og overlevelse af kræft stamceller og spiller en rolle i forekomsten og udviklingen af mange typer af kræft, herunder solide tumorer og hæmatologiske maligniteter. I en musemodel af xenotransplantation af human AML, Daurismo kombineret med lav-dosis cytarabin (LDAC) har en stærkere effekt af at hæmme tumor volumen stigning end Daurismo eller LDAC alene, samtidig med at reducere CD45 + /CD33 + i knoglemarv Procentdelen af blaster.

I øjeblikket er Pfizer yderligere fremme den kliniske udvikling af Daurismo til behandling af forskellige sygdomme. Ifølge data hentet af clinicaltrials.gov, lægemidlets igangværende kliniske forsøg omfatter: behandling af nydiagnosticeret glioblastoma, behandling af kronisk graft-versus-host sygdom, kombineret med to standard decitabin regimer til behandling af høj-risiko ældre AML patienter, tilbagefald eller refraktær AML.

Daurismo (glasdegib+maleic syre; billedkilde: Daurismo recept etiket)

Masum Hossain, regional formand for Pfizer International Cancer Development Market, sagde: "Standarden for pleje af patienter med akut myeloid leukæmi er intensiv kemoterapi, men for mange ældre patienter og dem med visse sundhedsmæssige betingelser før diagnosen, er dette ikke en mulighed. Gennem Europa-Kommissionens godkendelse af Daurismo er vi stolte af yderligere at opfylde vores årtier lange forpligtelse over for blodkræftpatienter om at give denne nye behandlingsmulighed for visse akutte myeloid leukæmipatienter med begrænsede europæiske behandlingsmuligheder."

Ifølge Pau Montesinos, MD, behandlende læge på Lafite University Hospital i Valencia, Spanien. "Bright 1003-studiet viste, at Daurismo kombineret med lavdosis cytarabin næsten fordoblede den samlede overlevelse sammenlignet med lavdosis cytarabin alene. Akut myelogenicitet tidligere behandlet og ude af stand til at modstå intensiv kemoterapi Leukæmi patienter har hårdt brug for nye behandlingsmuligheder. Jeg ser frem til at bruge denne nye behandling til at forlænge overlevelsen af egnede AML patienter."

BRIGHT 1003 er en central, randomiseret, åben, multi-center, international fase II klinisk undersøgelse. I alt 116 nye eller sekundære voksne AML-patienter, som ikke tidligere havde fået behandling og ikke var berettiget til intensiv kemoterapi, blev inkluderet. I undersøgelsen blev disse patienter tilfældigt tildelt to behandlingsgrupper i forholdet 2:1, den ene gruppe fik Daurismo+LDAC, og den anden gruppe fik LDAC. Af de 78 patienter, der fik Daurismo+LDAC, var mere end halvdelen (51 %, 40) sekundære AML eller udviklede AML på grund af tidligere blod-/knoglemarvssygdom eller tidligere behandling med kræft i kræft, og disse 40 patienter Elleve af patienterne havde fået behandling med hypomethylering. Fra de historiske data er prognosen for disse patienter meget dårlig, og behandlingsmulighederne er begrænset til at deltage i kliniske forsøg eller palliativ pleje.

Resultaterne af undersøgelsen viste, at hos AML-patienter, som ikke var egnede til intensiv kemoterapi, fordoblede Daurismo+LDAC-behandlingen næsten den samlede overlevelse (OS) sammenlignet med LDAC (median OS: 8,3 måneder vs. 4,3 måneder, HR = 0,463, 95%CI: 0,299-0,717). Denne forskel indikerer, at sammenlignet med patienter i LDAC-gruppen blev risikoen for dødsfald i Daurismo+LDAC-gruppen reduceret med 54 % (ensidig p-værdi = 0,0002).

I undersøgelsen blev de mest almindelige bivirkninger (incidens ≥20%) omfattede anæmi (45,2 %), blødning (45,2 %), neutropeni (35,7 %) og kvalme (35,7 %)), nedsat appetit (33,3 %), træthed (30,9 %), muskelkramper (30,9 %), trombocytopeni (30,9 %), feber (29,7 %), diarré (28,5 %), lungebetændelse (28,5 %), olfaktoriske forstyrrelser ( 26,1%), perifert ødem (26,1%), forstoppelse (25,0%), mavesmerter (25,0%), udslæt (25,0%), dyspnø (25,0%), opkastning (21,4%), vægttab (20,2%). Blandt patienter behandlet med Daurismo, de mest almindelige bivirkninger, der resulterede i en dosisreduktion omfattede: muskelkramper (4.7%), træthed (3.5%), neutropeni (3.5%), anæmi (2.3%), og trombocytopeni ( 2.3%), ECG QT forlængelse (2.3%). Blandt patienter behandlet med Daurismo omfattede de mest almindelige bivirkninger, der førte til permanent seponering, lungebetændelse (5,9 %), neutropeni (3,5 %) og kvalme (2,3 %).