PI3Kδ-hæmmer Zandelisib til behandling af maligniteter i B-celler: Den samlede responsrate er 82-100%!

MEI Pharma og dets globale partner, Kyowa Kirin, annoncerede for nylig de nyeste data om den orale selektive phosphatidylinositol-3-kinase delta (PI3K delta) hæmmer zandelisib (ME-401) til behandling af maligne B-celle tumorer.

Resultaterne viste, at zandelisib (med og uden rituximab) hos patienter med recidiverende eller ildfast follikulært lymfom (FL), der havde sygdomsprogression (POD24) inden for 24 måneder efter at have modtaget førstegangsbehandling med kemoterapi, 82%, og ORR nåede 93% hos ikke-POD24-patienter. Derudover har kombinationsterapi af zandelisib og zanubrutinib (Zebutinib, BeiGene BTK-hæmmer) opnået 100% ORR i behandlingen af ​​recidiverende eller ildfaste B-celle maligniteter med et optimeret doseringsregime. Detaljerede data vil blive annonceret på 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) årsmøde, der afholdes i begyndelsen af ​​juni i år.

Zandelisib (ME-401) er en oral phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) deltahæmmer under undersøgelse. PI3Kδ-hæmmere er normalt overudtrykt i kræftceller og spiller en nøglerolle i spredning og overlevelse af hæmatologiske tumorer. Zandelisib viser høj selektivitet for PI3Kδ-undertyper og har forskellige lægemiddelegenskaber fra andre PI3Kδ-hæmmere. Dette lægemiddel har potentialet til at blive en førsteklasses PI3Kδ-hæmmer. Dens kliniske egenskaber indikerer, at det som en enkelt lægemiddelterapi eller i kombination med andre kræftlægemidler har mulighed for at løse en række B-celle maligniteter. I øjeblikket evaluerer MEI zandelisib til behandling af patienter med forskellige B-celle maligniteter. I 2020 tildelte den amerikanske FDA zandelisib fast track status (BTD).

Molekylær struktur af zandelisib (billedkilde: invivochem.com)

De seneste data fra fase 1b-undersøgelsen af ​​zandelisib til behandling af r / r FL:

Den igangværende kliniske fase 1b-undersøgelse er en multi-arm, åben dosis, dosisoptimeringsundersøgelse og bruger i øjeblikket zandelisib som monoterapi og i kombination med andre behandlinger til behandling af maligniteter i r / r-B-celler. Data rapporteret i denne rapport er for patienter med en intermitterende tidsplan (intermitterende tidsplan, IS): 60 mg en gang dagligt i 2 cyklusser (28 dage / cyklus) og derefter intermitterende administration, det vil sige hver cyklus (28 dage / cyklus) ) 60 mg en gang dagligt i de første 7 dage. I alt 37 patienter med r / r FL fik det intermitterende doseringsregime af zandelisib, enten som monoterapi eller i kombination med rituximab. Blandt 37 patienter med r / r FL havde 22 POD24. POD24 er en stærk forudsigelse for FL's samlede overlevelse.

Data om samlet responsrate (ORR): Blandt 37 patienter med r / r FL var ORR 87%, og den komplette responsrate (CR) var 27%. ORR var 82% hos POD24-patienter og 93% hos ikke-POD24-patienter. CR var 18% hos POD24-patienter og 40% hos ikke-POD24-patienter.

Kliniske data for zandelisib til behandling af FL

Varighed af remission (DOR): Median DOR for patienter med POD24 og ikke-POD24 er endnu ikke nået. Den mediane opfølgningstid for POD24-patienter var 15,8 måneder (interval: 5,6-33,1), og den gennemsnitlige remissionsvarighed hos ikke-POD24-patienter var 17 måneder (interval: 1,2-28,6).

Progressionsfri overlevelse (PFS): Median PFS for POD24-patienter er 12,5 måneder, og median PFS for ikke-POD24-patienter har endnu ikke nået. Den mediane opfølgningstid for POD24-patienter var 19,4 måneder (interval: 1,8-36,5), og den gennemsnitlige varighed af remission hos ikke-POD24-patienter var 18,2 måneder (interval: 3,0-30,4).

Bivirkninger: Zandelisib tolereres generelt godt. Der var ingen forskel i bivirkninger mellem POD24-gruppen og ikke-POD24-gruppen. Afbrydelsesraten på grund af bivirkninger (TEAE) under behandlingen var 8% (n=3).

Dr. John Pagel, efterforsker af zandelisib-studiet og direktør for hæmatologiske maligniteter ved det svenske kræftcenter, sagde: “Patienter med recidiverende eller refraktær follikulært lymfom (r / r FL) har sygdomsprogression inden for 24 måneder efter første linje kemoimmunoterapi (POD24 ) sammenlignet med r / r FL-patienter, der er tilbagefald efter 24 måneder (ikke-POD24), er den langsigtede prognose dårlig og repræsenterer et stort behov for nye behandlingsmuligheder. De positive resultater rapporteret i dag indikerer, at zandelisib har potentialet til at være højrisiko r / r FL-patienter giver en ny behandlingsmulighed."

De seneste data fra fase 1b-undersøgelse af zandelisib kombineret med zanubrutinib til behandling af maligne B-celle tumorer:

Den igangværende kliniske fase 1b-undersøgelse er en multi-arm, åben dosis, dosisoptimeringsundersøgelse og bruger i øjeblikket zandelisib som monoterapi og i kombination med andre behandlinger til behandling af maligniteter i r / r-B-celler. Data i denne rapport er fra 20 patienter, der fik zandelisib og zanubrutinib kombinationsbehandling. To doseringsregimer blev undersøgt: Gruppe A modtog zandelisib 60 mg en gang dagligt i 8 uger, derefter de første 7 dage i hver cyklus (28 dage / cyklus), zanubrutinib-dosis 160 mg oralt to gange dagligt. Gruppe B modtog 60 mg zandelisib en gang dagligt startende fra den første cyklus i de første 7 dage i hver cyklus (28 dage / cyklus), og dosen af ​​zanubrutinib var 80 mg oralt to gange dagligt. 7 patienter blev indskrevet i gruppe A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL) og 13 patienter i gruppe B (7 FL, 2 CLL, 1 tilfælde MZL, 3 tilfælde DLBCL / HGBCL). Behandling indtil sygdomsprogression, intolerance eller tilbagetrækning af informeret samtykke.

Kliniske data for zandelisib til behandling af B-celle maligniteter

Samlet responsrate (ORR): Blandt alle evaluerbare r / r-indolente B-celle maligniteter og CLL-patienter er ORR 100%. Imidlertid viste 2 tilfælde af DLBCL / HGBCL ingen remission. Remissionen er langvarig med en median opfølgningstid på 6,6 måneder (0,6-21,3), og de fleste remissionspatienter er stadig i behandling.

Blandt de 8 patienter med FL opnåede 2 (25%) fuldstændig remission eller fuldstændig remission med ufuldstændig genopretning af blodlegemer (CR / CRi=25%), og 2 af de 5 tilfælde af CLL (40%) opnåede CR / CRi .

I den afsluttede del af undersøgelsen blev zandelisib 60 mg en gang dagligt administreret fra den første cyklus (28 dage / cyklus) i de første 7 dage af hver cyklus (28 dage / cyklus) i kombination medzanubrutinibdosis 80 mg oralt to gange dagligt. Denne doseringsplan er for alle B-celler Maligne tumorer tolereres godt. Kombinationen af ​​lægemidler i det optimerede doseringsregime for gruppe B vil ikke forårsage yderligere toksicitet for hvert lægemiddel alene.

Forskningsundersøgeren og assisterende professor ved Harvard Medical School og Massachusetts General Hospital Cancer Center Jacob Soumerai, MD, sagde:" De rapporterede data i dag om den kombinerede brug af zandelisib og zanubrutinib er opmuntrende, både hvad angår initial sikkerhed og effektivitet. Og støtte udvidelsen af ​​evalueringen af ​​orale kombinationslægemidler til forskellige B-celle maligniteter."