Fremskridt i opførelsen af Chiral 1,4-Diazepanes strukturelle moduler ved enzymatisk intramolekylær asymmetrisk reduktiv Amination

Søvnløshed er en fælles søvnforstyrrelse med en høj forekomst i befolkningen. Suvorexan er en ny type hypnotika. Det var den første orexin receptor antagonist godkendt af den amerikanske FDA i 2014 til behandling af svært ved at falde i søvn eller opretholde søvn. Men det er stadig udfordrende effektivt at syntetisere chiral 1,4-Diazepanes ring, som er den vigtigste strukturelle enhed Suvoressen.

Biokalyse og grøn kemiteknik team ledet af Zhu Dunming og Wu Qiaqing, forskere ved Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, kinesiske Academy of Sciences, fulgte brugen af imine reduktase til at katalysere den asymmetriske reduktion af α, β-umættede iminer at syntetisere centrale mellemprodukter af morfin (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), imin reduktase katalyseret intramolekylær asymmetrisk reduktiv amination til at konstruere chiral 1,4-Diazepanes forbindelser.

Undersøgelsen viste, at de to enzymer udviste komplementær stereoselectivity gennem screening af imine reduktase biblioteket, og enantiomeric overskud af (R) - eller (S)-konfiguration produkter var begge større end 99%. Den (R)-selektive imine reduktase, der producerer Suvorexan mellemprodukt blev ændret for at opnå en mutant med en 61-fold stigning i katalytisk effektivitet, og to stereoselective komplementære enzymer blev brugt til at syntetisere en række forskellige strukturelle funktioner Chiral 1,4-Diazepanes forbindelser giver et nyt strukturelt modul til udvikling af nye lægemidler. Undersøgelsen afslørede de vigtigste faktorer for forbedring af de katalytiske aktivitet af mutante enzymer gennem tæthed funktion beregninger og molekylær dynamik beregninger, og udvidet ideen om enzym modifikation.

Forskningsarbejdet støttes af nationale centrale forsknings- og udviklingsprojekter, relaterede projekter fra det kinesiske videnskabsakademi og Tianjin Science and Technology Plan-projekter. Relevante forskningsresultater blev for nylig offentliggjort på ACS Catalysis. Ph.d.-studerende Xu Zefei og associeret forsker Yao Peiyuan fra Tianjin Institute of Technology er de første forfattere af papiret.

Papir links:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400