Sanofi Pompe-sygdom Anden generations enzymerstatningsterapi Avalglucosidase Alfa Head-to-head fase III Klinisk succes!

Sanofi annoncerede for nylig de positive resultater fra head-to-head fase III COMET-undersøgelse af enzymerstatningsterapi (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA). Dataene viste, at lægemidlet viste klinisk signifikante forbedringer i de vigtigste manifestationer af sen-begyndt Pompe-sygdom (LOPD) (forstyrret vejrtrækning og nedsat mobilitet). Undersøgelsen nåede også det primære endepunkt: hos LOPD-patienter viste avalglucosidase alfa manglende mindreværd i forbedring af åndedrætsfunktionen sammenlignet med lægemiddelstandarden Lumizyme (alglucosidase alfa, aglucosidase alpha). Disse data danner grundlaget for den forventede globale lovgivningsmæssige arkivering i andet halvår af dette år. Tidligere har den amerikanske FDA givet avalglucosidase alfa til gennembrud af lægemiddelkvalifikation (BTD) og fast-track kvalifikation (FTD) til behandling af Pompe-sygdom.

COMET er en randomiseret, dobbeltblind, fase-to-head-fase III-undersøgelse, der indskrev 100 børn og voksne med LOPD, som ikke tidligere havde modtaget behandling i 56 centre i 20 lande. I undersøgelsen blev disse patienter tilfældigt opdelt i to grupper og modtog intravenøs infusion af 20 mg / kg avalglucosidase alfa eller 20 mg / kg aglucosidase alfa (standardpleje) hver 2 uge i 49 uger. Efter 49 uger skiftede patienter, der fik standardpleje, til åben behandling med avalglucosidase alfa ved 20 mg / kg. Undersøgelsens hovedendepunkt var: Procentdelen af ​​tvungen vital kapacitet (FVC) forudsagt i en opretstående position for at vurdere ændringer i respiratorisk muskelfunktion.

Dataene viser, at sammenlignet med standardplejemediciner (95% CI, -0. 13 / 4. 99), andelen af ​​FVC forudsagt af patienter, der får avalglucosidase alfa steg med 2. 4 procentpoint, og den numeriske forbedring i åndedrætsfunktion overskred ikke-underordnetheden af ​​undersøgelsesdesignet. Indeks (p=0,007 4).

Det primære slutpoint målte også overlegenhed, hvilket viste, at fordelen ved avalglucosidase alfa ikke var statistisk signifikant (p=0. 0626). I henhold til det hierarkiske system i forskningsprogrammet findes der ingen formel statistisk test for alle sekundære endepunkter.

Et vigtigt sekundært slutpunkt i denne undersøgelse var 6 - minutters gangtest (6 MWT) til måling af mobilitet. Patienter behandlet med avalglucosidase alfa havde en afstand på 30 meter mere end patienter, der modtog standardplejemedicin (95% CI: 1. 33-58. 6 9). Andre sekundære endepunkter vurderede respiratorisk muskelstyrke, motorisk funktion og livskvalitet.

Derudover evaluerede en foruddefineret foreløbig analyse den forudsagte FVC-procentdel og 6 MWT blandt patienter, der skiftede fra standardplejemedicin til avalglucosidase alfa-behandling i ugen {{2}} i den åbne udvidelsesperiode af undersøgelsen. På grund af sekventiel tilmelding havde det første analysetidspunkt: 97 uger 20 af {{2}} konverterede patienter forudsagt FVC-procentvise data, og 21 patienter havde { {1}} MWT-data. Blandt disse konverterede patienter viste avalglucosidase alfa en forbedring af FVC (95% Cl: -1. 95 / 2. 2 5) med 0. {{14} } point og 6 MWT (95% CI: -3. 87 / 50. 51) af 2 3.3 {{11} } meter.

Sikkerheden ved avalglucosidase alfa kan sammenlignes med standardplejemediciner. I den 49-ugers dobbeltblind periode oplevede 44 patienter i avalglucosidase alfa-gruppen og 45 patienter i standardplejegruppen bivirkninger (AE). Der var 6 alvorlige bivirkninger i avalglucosidase alfa-gruppen og 7 i standardbehandlingsgruppen. Der var færre patienter med alvorlige bivirkninger (SAE) i avalidase alfa-gruppen (8 patienter, inklusive 1 potentiel behandlingsrelateret SAE) end i standardplejegruppen (12 patienter, inklusive 3 potentielle behandlingsrelaterede SAE'er).

I standardplejegruppen havde 4 patienter bivirkninger, der førte til seponering af undersøgelsen, og 1 patient døde af en bivirkning af akut hjerteinfarkt (ikke relateret til behandling). I avalglucosidase alfa-gruppen afbrød eller døde ingen patienter. Avalglucosidase alfa-gruppen (25. 5%) havde mindst en infusionsrelateret reaktion defineret ved protokollen end standardplejegruppen (32. 7%). Immunogenicitetsdataene analyseres i øjeblikket og vil blive annonceret på en kommende medicinsk konference.

Dr. Jordi Diaz-Manera, professor i neuromuskulære sygdomme, Translational Medicine and Genetics, John Walton Muscle Dystrophy Research Center, University of Newcastle, UK, sagde:" Pompeji sygdom vil gradvist forringe musklerne og gøre folk svage. Det er vigtigt, at det nye behandlingsprogram giver patienter mulighed for at opnå klinisk meningsfulde forbedringer i flere målinger af respirations- og motorisk funktion. Resultaterne af fase III COMET-studiet er meget opmuntrende, og der er tilføjet flere og flere kliniske bevis for at bevise, at avalglucosidase alfa er potentialet til at give nye behandlingsmuligheder til at tackle de karakteristiske symptomer på denne sygdom."

John Reed, MD, Sanofis globale leder af forskning og udvikling, sagde: ”Vi er glade for, at avalglucosidase alfa har vist klinisk signifikante forbedringer i respirationsfunktion og aktivitet, målt ved de accepterede standardprognostiske indikatorer for Pompe sygdom. Disse resultater understreger vores ambition om at bruge avalglucosidase alfa som en ny standard for pleje af Pompes sygdom."

Pompeii-sti (Billedkilde: foodnhealth.org)

Pompesygdom er forårsaget af genetiske defekter eller dysfunktion af det lysosomale enzymsyre alfa-glucosidase (GAA), hvilket resulterer i akkumulering af glykogen i muskler (inklusive proximale muskler og membran), hvilket i sidste ende fører til progressiv og irreversibel muskelskade. Denne sjældne sygdom rammer ca. 50 000 mennesker over hele verden og kan manifestere sig i alle aldre fra spædbørn til sent voksen alder. Pompeji sygdom klassificeres normalt som sen-begyndt Pompesygdom (LOPD) eller infantil Pompesygdom (IOPD). Patienter med LOPD vises normalt fra det første leveår til sent voksenliv. De karakteristiske symptomer på LOPD er nedsat åndedrætsfunktion og knoglemuskelsvaghed, hvilket ofte resulterer i nedsat træningskapacitet. Patienter har normalt brug for en kørestol for at hjælpe med at bevæge sig, eller de kan have brug for mekanisk ventilation for at hjælpe med at trække vejret. Luftvejssvigt er den mest almindelige dødsårsag hos patienter med Pompe-sygdom. Når Pompes sygdom klassificeres som IOPD, begynder symptomer at blive vist før en alder. Ud over knoglemuskelsvagheden påvirkes også hjertefunktionen generelt.

Formålet med Pompeii' s enzymerstatningsterapi (ERT) er at introducere enzymer (GAA) i lysosomer i muskelceller for at erstatte den manglende eller manglende GAA. GAA er et enzym, der er nødvendigt for at forhindre ophobning af glykogen i muskler. Avaloglucosidase alfa er en Pompe-sygdom ERT under udvikling, der sigter mod at forbedre leveringen af ​​enzymer til muskelceller, især til knoglemuskler. Sammenlignet med standardplejemedicinen alglucosidase alfa (Aglucosidase alpha) øges mannose - 6 - phosphat (M 6 P) -indholdet i avaloglucosidase alfa ca. 15 gange, formålet er for at hjælpe med at øge absorptionen af ​​cellulære enzymer og glykogen i målvæv Klar. Den kliniske relevans af denne forskel er ikke bekræftet.

Lumizyme (glucosidase alpha) er den første generation af ERT udviklet af Sanofi og er godkendt til behandling af Pompe sygdom. avaloglucosidase alfa er en anden generation af glucosidase alfa (alglucosidase alfa) ERT, specifikt designet til at forbedre receptormålretning og enzymabsorption for at forbedre glycogen clearance ved større affinitet for M 6 P-receptorer på muskelceller og forbedre den kliniske effektivitet af glukosidase α. I prækliniske studier viste avaloglucosidase alfa ca. 5 gange effektiviteten af ​​aglucosidase a til reduktion af vævsglykogen. I en musemodel af Pompes sygdom viste avaloglucosidase alfa et lignende niveau af substratreduktion ved en femte dosis aglucosidase alfa.