Savolitinib har mange overraskelser og har stor potentiale til behandling af flere kræftformer

Unormal aktivering af MET-stien kan findes i mange kræftformer, især i lungekræft, hvilket er et ekstremt vigtigt drivmål. MET-proto-onkogenet findes på den lange arm af humant kromosom 7, og det kodede proteinprodukt er c-MET-protein, som har tyrosinkinaseaktivitet. Tumorer kan erhverve unormal spredning og aggressivitet via overaktiveret HGF / MET-vej.

Savolitinib (AZD6094) blev opdaget af Hutchison Whampoa Pharmaceuticals og er i øjeblikket udviklet i fællesskab af Hutchison Whampoa Pharmaceuticals og AstraZeneca. Det er en meget selektiv c-Met-receptortyrosinkinasehæmmer. På dette års' s medicinske konference blev Savolitinib glædeligt overrasket og viste stort potentiale for behandling.

1. MET påvirker prognosen for papillær nyrecellekarcinom, MET-hæmmere er bedre end standardbehandling

Papillær nyrecellekarcinom (PRCC) er den mest almindelige type ikke-klart nyrecellekarcinom, der tegner sig for ca. 10% til 15% af nyre maligniteter. Da MET-onkogenmutationer kan være patogenesen hos nogle PRCC-patienter, kan inhibering af MET-mutationssignalveje være en passende målrettet terapi. Den amerikanske amerikanske kliniske onkologikonference (ASCO) i 2020 annoncerede resultaterne af fase III SAVOIR-undersøgelsen for yderligere at evaluere effekten af ​​Savolitinib sammenlignet med standard sunitinib-behandling i MET-drevet PRCC.

Dette er en åben randomiseret klinisk undersøgelse. Patienter med metastatisk PRCC med bekræftede MET-mutationer (MET- og / eller HGF-amplifikation, øget antal kromosom 7- og / eller MET-kinase-domæne-mutationer) blev tilfældigt opdelt i to grupper, henholdsvis modtaget Savolitinib-behandling (600m, en gang dagligt) og sunitinib-behandling (50 mg, en gang dagligt), behandling i 4 uger / stop i 2 uger. Hovedundersøgelsens endepunkt var den uafhængige revisionsudvalg (BICR) vurdering af progression-fri overlevelse (PFS) ifølge RECIST 1.1. Sekundære endepunkter inkluderer samlet overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR) og sikkerhed og tolerabilitet.

Fra dataforskydningen i august 2019 blev kun 60 af de 180 planlagte patienter randomiseret (sivotinib n=33, sunitinib n=27). De fleste patienter har et øget antal kromosom 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) og har ikke modtaget tidligere behandling (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Sammenlignet med Savolitinib-gruppen forbedredes PFS, OS og ORR i Savolitinib-gruppen alle numerisk: PFS for Savolitinib-gruppen og sunitinib-gruppen var 7,0 måneder versus 5,6 måneder (HR=0,71, P=0,313); OS blev ikke estimeret mod 13,2 måneder (HR=0,51, P=0,110); ORR var henholdsvis 27% (9/33) versus 7% (2/27), 6 måneders sygdomskontrolrate (DCR). Det er 48% mod 37%, og 12-måneders DCR er 30% mod 22%.

Selvom antallet af patienter og opfølgningstiden er begrænset, har Syvotinib vist opmuntrende virkning, og sammenlignet med sunitinib er dets sikkerhed forbedret betydeligt.

2. MET-hæmmere kan signifikant hæmme væksten af ​​gastriske kræftceller amplificeret med MET

Unormal ekspression af mucin kan fremme epitel-mesenchymal overgang (EMT), hvilket fører til tumordannelse. Tumorrelaterede veje inkluderer c-MET og β-catenin-relateret mucin. 2020ASCO annoncerede en grundlæggende undersøgelse, der undersøgte ekspressionsegenskaberne for MET-, MUC5AC-, MUC5B- og MUC6 EMT-signalveje i human gastrisk kræft (GC) cellelinjer og yderligere afklarede forskellene i følsomheden af ​​disse cellelinier over for Tepotinib.

Undersøgelsen evaluerede Tepotinibs antitumoraktivitet i GC-cellelinjer. Virkningerne af Tepotinib på cellelevedygtighed (IC50), apoptotisk celledød, EMT, c-MET og β-catenin signalveje blev analyseret ved MTS, flowcytometri, western blotting og realtids PCR (qRT-PCR) metoder.

Tepotinib har en dosisafhængig væksthæmmende virkning på SNU620-, MKN45- og KATO-celler amplificeret med c-MET og kan inducere apoptose, men Tepotinib har ingen terapeutisk virkning på MKN28- og AGS-celler med reduceret c-MET. Tepotinib kan også signifikant reducere niveauerne af phosphoryleret c-MET, total c-MET, phosphoryleret ERK, total ERK, β-catenin og c-Myc-protein i SNU620- og MKN45-celler. Tværtimod er lægemidlet mindre aktivt på KATO Ⅲ celler. Tepotinib reducerede signifikant ekspressionen af ​​MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B og c-Myc og andre EMT-promoterende gener i MET-udtrykkende GC-celler og øgede ekspressionen af ​​GSK3β og ECAD og andre MUC5AC- og MUC6 EMT-hæmmende gener. I musetransplantatmodellen blev tumorvolumenet af mus i Tepotinib 10 mg / kg / d daglig oral behandlingsgruppe signifikant reduceret, og histologisk inducerede Tepotinib mere nekrose end kontrolgruppen.

Data viser, at Tepotinib kan have en terapeutisk virkning på c-MET-amplificeret GC, og der er behov for kliniske studier for at bekræfte denne terapeutiske effekt.

3. Ikke-småcellet lungekræft - Sevotinib indenlandske fase II registreret klinisk undersøgelse (NCT02897479)

På ASCO-årsmødet i 2020 rapporterede teamet af professor Lu Shun fra Thoracic Hospital i Shanghai Jiaotong University om behandlingen af ​​MET 14 exon skip-mutation PSC (pulmonal sarcomatoid carcinoma) eller andre NSCLC-undertyper med Syvotinib. De seneste resultater af klinisk forskning. I dette kinesiske multicenter fase II-studie med en arm blev 70 patienter med MET 14-exon-hoppemutationer inkluderet. PSC-forholdet var så højt som 35,7% og 45 tilfælde (64,3%) af andre NSCLC-undertyper. Patienten fik Syvotinib 600 mg (vægt ≥ 50 kg) eller 400 mg (legemsvægt< 50="" kg)="" en="" gang="" dagligt="" i="" en="" periode="" på="" 21="" dage,="" indtil="" sygdommen="" udviklede="" sig,="" eller="" uacceptabel="" toksicitet="" opstod.="" det="" vigtigste="" forskningsendepunkt="" er="" den="" objektive="" responsrate="" (orr)="" vurderet="" af="" den="" uafhængige="" revisionsudvalg="" (irc)="" i="" henhold="" til="" recist="" v1.1-standarden.="" sekundære="" endepunkter="" inkluderer="" sygdomskontrolhastighed="" (dcr),="" varighed="" af="" remission="" (dor),="" tid="" til="" handling="" (ttr),="" pfs,="" 6="" måneders="" pfs-hastighed,="" samlet="" overlevelse="" (os),="" sikkerhed="" og="">

Ifølge undergruppeanalyse baseret på patologiske undertyper var ORR hos PSC-patienter 50%, DCR var 90%, og DoR var endnu ikke nået; ORR for patienter med andre NSCLC-undertyper var 48,8%, DCR var 95,1%, og DoR nåede 9,6 måneder, med en median PFS nåede 9,7 måneder. Ifølge undergruppeanalysen baseret på antallet af behandlingslinjer var ORR for nybehandlede patienter 54,2%, og DCR var 95,8%; ORR for behandlede patienter var 46,0%, og DCR var 91,9%, og DoR var endnu ikke nået.

Syvotinib-behandlingsrelaterede bivirkninger (AE) er for det meste grad 1 til 2. De mest almindelige bivirkninger (≥15%) inkluderer perifert ødem, kvalme, forhøjet AST / ALAT og opkastning. Forekomsten af ​​behandlingsafbrydelse på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger var lav, ca. 14%, og der opstod ingen interstitiel lungebetændelse.

På nuværende tidspunkt, selvom der ikke er godkendt nogen MET-TKI i Kina, har den indenlandske fase II-registrerede kliniske undersøgelse (NCT02897479) af kinesisk original MET-TKI Savolitinib for den kinesiske befolkning opnået gode resultater. Baseret på denne forskning har NMPA allerede behandlet Savolitinib i behandlingen af ​​MET. Den nye lægemiddelapplikation til NSCLC med 14 exon-springende mutationer blev medtaget i prioriteret gennemgang. Indtil videre har Savolitinib i kliniske studier, der involverer mere end 1.000 patienter over hele verden, vist god klinisk effekt i en række tumorer med unormale MET-gener og har acceptable sikkerhedskarakteristika. Vi forventer, at Savolitinib giver os flere overraskelser i opfølgende forskning.