Den første DPP1-hæmmer Brensocatib reducerer risikoen for lungeforværring betydeligt!

Insmed er et globalt biofarmaceutisk firma dedikeret til at ændre livet for patienter med alvorlige sjældne sygdomme. For nylig meddelte virksomheden, at de endelige resultater af fase II WILLOW-undersøgelsen, der vurderede brensocatib (tidligere kendt som INS1007) til behandling af ikke-cystisk fibrose bronchiectasis (NCFBE), er blevet offentliggjort i New England Journal of Medicine (NEJM) [se :Fase 2-forsøg med DPP-1-hæmmeren Brensocatib i bronchiectasis]. Nye data fra analysen af ​​forskningsundergruppen blev også annonceret på onlinemødet i 2020 European Respiratory Society (ERS) årsmøde samme dag.

brensocatib er en ny, første-i-klasse, oral, reversibel, dipeptidylpeptidase 1 (DPP1) -hæmmer, der i øjeblikket er under udvikling til behandling af bronchiectasis og andre inflammatoriske sygdomme. I USA er brensocatib tildelt Breakthrough Drug Designation (BTD) til behandling af voksen NCFBE og reducerer sygdommens forværring. I øjeblikket er der ingen specifik behandling for NCFBE.

Resultaterne af WILLOW-undersøgelsen viste, at sammenlignet med placebo reducerede brensocatib signifikant risikoen for forværring af lungerne hos patienter med NCFBE. I betragtning af den onde cirkel af betændelse, lungeskader og infektion og den nuværende mangel på godkendte lægemiddelbehandlinger er disse fund kritiske.

WILLOW er et globalt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase II-studie, der evaluerede effekten og sikkerheden af ​​brensocatib til behandling af voksne patienter med NCFBE. Resultaterne viste, at undersøgelsen nåede det primære endepunkt: sammenlignet med placebo forlængede to doser brensocatib (10 mg og 25 mg) signifikant tiden til den første lungeexacerbation i løbet af 24 uger (6 måneder) behandlingsperiode (10 mg gruppe p=0,03; 25 mg gruppe p=0,04). På ethvert tidspunkt under forsøget havde gruppen på 10 mg en 42% lavere risiko for forværring sammenlignet med placebogruppen (HR=0,58, p=0,03), og 25 mg-gruppen havde en 38% lavere risiko for forværring sammenlignet med placebogruppe (HR=0,62, p=0,046).

Derudover reducerede brensocatib også signifikant forekomsten af ​​lungeexacerbationer sammenlignet med placebo (et centralt sekundært endepunkt i undersøgelsen). De specifikke data er: Sammenlignet med placebogruppen blev forekomsten af ​​lungeforværring i 10 mg-gruppen og 25 mg-gruppen reduceret med henholdsvis 36% (p=0,04) og 25% (p=0,17). Derudover blev koncentrationen af ​​aktiv neutrofil elastase (NE) i sputum dosisafhængigt i løbet af den 24-ugers behandlingsperiode nedsat dosisafhængigt sammenlignet med placebo.

Vigtigere er det, at resultaterne af undergruppestudierne baseret på alder, baseline-NE-koncentration, tidligere forværringshistorie, bronkiektasis-sværhedsindeks og lungefunktion er konsistente. Hovedforfatteren af ​​NEJM-artiklen, Dr. James Chalmers, professor i respiratorisk medicin og rådgivende læge ved University of Dundee School of Medicine i Storbritannien, sagde:" WILLOW-undersøgelsen har vist, at hos patienter med NCFBE, der har en historie med hyppige forværringer forlænger behandlingen med brensocatib signifikant tiden til første forværring. Det reducerer også risikoen for forværring i hele behandlingsperioden. Sammenlignet med placebo er den årlige forværringsrate også lavere. I betragtning af manglen på godkendte lægemiddelterapier for at reducere den vigtigste drivkraft for sygelighed og dødelighed hos patienter med bronkiektase, er disse resultater kritiske. Resultaterne validerer også den nye virkningsmekanisme for brensocatib og fremhæver de potentielle fordele ved at reducere neutrofil serinproteaseaktivitet."

Ud over de forskningsresultater, der blev offentliggjort på NEJM, blev nye data fra WILLOW-forskning annonceret på ERS International Conference. Undergruppeanalyse viste, at i undergruppen af ​​patienter, der var analyseret på baggrund af sygdommens baseline-sværhedsgrad, Pseudomonas aeruginosa-infektion og sputum-NE-koncentration, fortsatte brensocatib med at forlænge tiden til første forværring og reducere forværringshastigheden. Derudover reducerer brensocatib koncentrationen af ​​alle tre neutrofile serinproteaser (NSP'er) (NE, protease 3 og cathepsin G) i sputum.

I WILLOW-undersøgelsen tolereredes brensocatib generelt godt. Forekomsten af ​​bivirkninger, der førte til seponering af patienter behandlet med placebo, brensocatib 10 mg og 25 mg var henholdsvis 11%, 7% og 7%. De mest almindelige bivirkninger hos patienter behandlet med brensocatib var hoste, hovedpine, øget sputum, dyspnø, forværring af infektiøs bronkiektase og diarré.

Ikke-cystisk fibrose bronchiectasis (NCFBE) er en alvorlig kronisk lungesygdom, hvor bronkierne er permanent udvidet på grund af infektionscirkulationen, inflammation og lungevævsskader. Sygdommen er kendetegnet ved hyppig lungeforringelse, der kræver antibiotikabehandling og / eller indlæggelse. Symptomerne på sygdommen inkluderer kronisk hoste, overdreven sekretion af sputum, åndenød og gentagne luftvejsinfektioner, som kan forværre den underliggende sygdom. NCFBE påvirker ca. 340.000 til 520.000 patienter i USA. I øjeblikket er der ingen specifik behandling for NCFBE i USA, Europa og Japan.

brensocatib er en oral oral reversibel dipeptidylpeptidase I (DPP1) -hæmmer udviklet af Insmed til behandling af bronchiectasis. DPP1 er et enzym. Når neutrofiler dannes i knoglemarven, er det ansvarligt for at aktivere neutrofile serinproteaser (NSP), såsom neutrofil elastase.

Neutrofiler er den mest almindelige type hvide blodlegemer og spiller en vigtig rolle i ødelæggelse af patogener og betændelsesregulering. Ved kronisk inflammatorisk lungesygdom akkumuleres neutrofiler i luftvejene og forårsager overaktiv NSP, hvilket fører til lungedestruktion og inflammation. brensocatib kan reducere skaden af ​​inflammatoriske sygdomme såsom bronchiectasis ved at hæmme DPP1 og dets aktivering af NSP.

Insmed forventer at starte fase III-projektet med brensocatib til behandling af bronchiectasis i anden halvdel af 2020.