Den nye generation af oral PI3kδ/CK1-ε dual inhibitor Ukoniq er blevet godkendt af den amerikanske FDA!

TG Therapeutics er en biofarmaceutisk virksomhed dedikeret til at udvikle innovative behandlingsformer for patienter med B-cellemedierede sygdomme. For nylig meddelte virksomheden, at den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har fremskyndet godkendelsen af Ukoniq (umbralisib, 200mg tabletter) til behandling: (1) har modtaget mindst et tilbagefald eller ildfast baseret på anti-CD20 regime Patienter med marginal zone lymfom (MZL); (2) Voksne patienter med tilbagefald eller ildfast follikulært lymfom (FL), som har fået mindst 3 systemiske behandlinger. Med hensyn til medicin, den anbefalede dosis af Ukoniq er 800mg (4 tabletter), taget en gang om dagen mundtligt med mad.

Det er værd at nævne, at Ukoniq er den første og eneste mundtlige, en gang dagligt, fosfositide-3-kinase δ (PI3K-δ) og kasein kinase 1 godkendt til behandling af tilbagefald / ildfast MZL og FL. -ε (CK1-ε) dobbelt hæmmer. Baseret på de samlede svarprocentdata (ORR) fra fase 2 UNITY-NHL-forsøget (NCT02793583) modtog Ukoniq accelereret godkendelse. Fortsat godkendelse af disse indikationer vil afhænge af verifikation og beskrivelse af kliniske fordele i bekræftende forsøg. Blandt de 2 indikationer blev MZL-indikationen prioriteret. Desuden blev Ukoniq tidligere tildelt Breakthrough Drug Designation (BTD) til behandling af MZL og Orphan Drug Designation (ODD) til behandling af MZL og FL.

Michael S. Weiss, administrerende direktør og administrerende direktør for TG Therapeutics, sagde: "Ukoniqs godkendelse i dag markerer en historisk dag for vores virksomhed. Det er den første godkendelse, vi har modtaget. Vi er meget glade for at kunne integrere de nye PI3K-δ- og CK1-ε-hæmmere medvirker tilbagefald/ildfaste MZL- og FL-patienter."

Dr. Nathan Fowler, forskningsformand for MZL &FL kohorte af UNITY-NHL undersøgelse og en professor i medicin ved University of Texas MD Anderson Cancer Center, sagde: "På trods af fremskridt i behandlingen, MZL og FL er stadig uhelbredelige sygdomme. For patienter, der tilbagefald efter tidligere behandling Behandlingsmuligheder er begrænsede, og der er ingen klar standard for pleje. Med godkendelse af umbralisib har vi nu en målrettet, mundtlig, en gang om dagen mulighed, der giver patienterne en ny behandlingsmulighed, og også for at bekæmpe disse Sygdommen bringer nyt håb.

Denne godkendelse er baseret på data fra to enkeltarmskohorter i UNITY-NHL Fase 2b-forsøget. UNITY-NHL er en multicenter, open-label fase 2b undersøgelse. To kohorter evaluerede Ukoniq som en monoterapi for 69 patienter med tilbagefald/ildfast MZL (tidligere modtaget mindst én behandling, herunder en anti-CD20-protokol), 117 patienter med tilbagefald/ildfast FL (tidligere modtaget mindst 2 systemiske behandlinger, herunder et anti-CD20 monoklonalt antistof og et alkyleringsmiddel). Hver kohorte nåede sit primære slutpunkt for den samlede responsrate (ORR) og nåede 40-50% corporate target guidance bekræftet af Independent Review Committee (IRC).

Data fra MZL-kohorten viste, at ORR var 49 %, hvoraf den fuldstændige svarprocent (CR) var 16 %, den delvise svarprocent (PR) var 33 %, og medianvarigheden af respons (DOR) var endnu ikke nået. FL kohorte data viste: ORR var 43%, hvoraf CR var 3,4%, PR var 39%, og median DOR var 11,1 måneder. I undersøgelsen var Ukoniq veltolereret og sikker.

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Ukoniq er umbralisib, som er en oral, en gang dagligt dobbeltvirkende hæmmer af PI3Kδ og CK1-ε, som kan gøre det muligt at overvinde nogle af toleranceproblemerne forbundet med den første generation af PI3Kδ-hæmmere. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) er en klasse af enzymer, der er involveret i cellespredning og overlevelse, celledifferentiering, intracellulær transport og immunitet. PI3K har fire undertyper (α, β, δ og γ), blandt hvilke den δ undertype udtrykkes stærkt i celler af hæmatopoietisk oprindelse og ofte er forbundet med B-celle-associeret lymfom.

Umbrasib har nanomolar potens for deltaundertypen PI3K og har høj selektivitet for alfa-, beta- og gammaundertyperne. Umbralisib hæmmer også entydigt kasein kinase 1-ε (CK1-ε), som kan have en direkte anti-cancer effekt, og kan også modulere T-celleaktiviteten forbundet med immunmedierede bivirkninger observeret i tidligere PI3K-hæmmere.

De aktuelt godkendte PI3Kδ-hæmmere er relateret til autoimmun-medieret toksicitet, såsom levertoksicitet, lungetoksicitet og colitis. Sammenlignet med godkendte PI3K-hæmmere kan umbralisibs specificitetsforskel, dens unikke hæmmende virkning på CK1-ε og dens unikke og patenterede kemiske struktur have forskellige egenskaber i PI3K-hæmmerklassen.

Umbralisib har bevist sin aktivitet i prækliniske modeller og kliniske undersøgelser af hæmatologiske maligniteter. I øjeblikket, Fase IIb og fase III forsøg i CLL og NHL patienter fortsætter med at evaluere det terapeutiske potentiale umbralisib.

Ud over umbralisib, er TG også ved at udvikle en monoklonal antistof stof ublituximab (TG-1101), som er en glycoengineered kimære IgG1 monoklonale antistof rettet mod CD20. Det er i øjeblikket i fase III klinisk udvikling for at evaluere behandlingen af kræft. (Kronisk lymfocytisk leukæmi [CLL], ikke-Hodgkins lymfom [NHL]) og ikke-kræft (multipel myelomatose [MM]) indikationer.

Derudover har TG en række aktiver, der er gået ind i fase I kliniske forsøg, herunder PD-L1 monoklonalt antistof TG-1501, kovalent bundet Brutons tyrosin kinase (BTK) hæmmer TG-1701 osv.