Fase 3-klinisk undersøgelse af Lumasiran til behandling af primær hyperoxalsyre type 1 (PH1) i pædiatri var vellykket!

Alnylam Pharmaceuticals er verdens førende inden for udvikling af RNAi-terapi. Dens stof Onpattro (patisiran, intravenøst ​​præparat) blev godkendt i august 2018 og blev det første RNAi-lægemiddel, der er godkendt til markedsføring, siden RNAi-fænomenet blev opdaget for 20 år siden. I november 2019 blev Givlaari (givosiran, subkutant præparat) godkendt og blev det andet RNAi-lægemiddel godkendt globalt. I øjeblikket gennemgår firmaet' s andet RNAi-lægemiddel lumasiran prioriteret gennemgang af det amerikanske FDA og fremskyndet godkendelse af Den Europæiske Unions EMA. Dette lægemiddel bruges til behandling af primær hyperoxaluria type 1 (PH1). FDA har udpeget en målhandlingsdato den 3. december 2020.

For nylig annoncerede Alnylam de positive resultater af ILLUMINATE-B pædiatrisk fase 3-undersøgelse, der evaluerede lumasiran til behandling af PH1-patienter. Dette er den syvende fase 3-undersøgelse af et RNAi-lægemiddel med positive resultater i kliniske forsøg og den første undersøgelse, der evaluerer effekten og sikkerheden af ​​RNAi-lægemidler til behandling af børn under 6 år (inklusive spædbørn).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) er et enkeltarmet, åbent, multi-center fase 3-studie, der rekrutterede 18 PH1-patienter under 6 år (interval: 3-72 måneder) i 9 forskningscentre i 5 lande rundt om i verden Pædiatriske patienter. I undersøgelsen blev lumasiran administreret i henhold til en vægtbaseret doseringsplan.

Resultaterne viste, at behandling med lumasiran i den 6. måned resulterede i et klinisk signifikant fald i urinoxalat: kreatinin-forholdet sammenlignet med baseline. Faldet i oxalsyre i urinen i forhold til baseline er konsistent i alle tre vægtkategorier (mindre end 10 kg; 10 kg til 20 kg og 20 kg eller højere). Lumasiran viste også positive resultater på sekundære endepunkter, inklusive yderligere målinger af urin og plasmaoxalat. I undersøgelsen var der ingen alvorlige bivirkninger relateret til studielægemidlet, og lumasirans samlede sikkerhed og tolerabilitet var i overensstemmelse med dem, der blev observeret i LIMITENT-A-studiet. De komplette ILLUMINATE-B-forskningsresultater vil blive annonceret på ASN Virtual Conference den 22. oktober 2020.

PH1 (billedkilde: era-edta.org)

Dr. Pritesh J. Gandhi, vicepræsident og general manager for Alnylam&# 39s lumasiran-projekt, sagde:" Vi er glade for at kunne rapportere disse positive resultater, og vi mener, at disse resultater vil bringe håb for mange familier, der er ramt af PH1 . Sikkerheden og effektiviteten af ​​lumasiran I overensstemmelse med forskningsrapporter hos patienter 6 år og ældre er det bevist, at lumasiran signifikant kan reducere produktionen af ​​oxalsyre i leveren i alle aldre. Vi mener, at dette kan løse det iboende patofysiologiske problem med PH1. På nuværende tidspunkt er plejen af ​​børn og spædbørn diagnosticeret med PH1 Standarderne er meget belastende, herunder det hyppige behov for at placere et gastrostomirør for overdreven hydrering, og for de patienter, der har udviklet avanceret sygdom, er der risiko for dialyse og eventuelt organ transplantation. Vi mener derfor, at niveauet af oxalsyre i urinen er signifikant Reduktion har potentialet til at have en positiv indvirkning på sygdomsprogression og behandling hos meget unge patienter."

Kim Hollander, administrerende direktør for Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation, sagde: ”Resultaterne af ILUMINATE-B viser håb for familierne til mange børn, der er ramt af PH1. Dette er især opmuntrende, fordi børn, der kun er få måneder gamle, kan drage fordel af den behandling, der leveres af lumasiran til at kontrollere produktionen af ​​oxalsyre fra kilden. Vi takker Alnylam for dets fortsatte engagement i PH1-samfundet og for at designe og med succes lancere et projekt for særligt sårbare patienter Grupper - undersøgelsen af ​​småbørn og babyer."

PH1 er en super sjælden, progressiv, ødelæggende sygdom, der påvirker nyrerne og andre vitale organer. Sygdommen er forårsaget af overdreven produktion af oxalsyre. Forhøjede niveauer af oxalsyre i urinen er forbundet med progression til nyresygdom i slutstadiet og andre systemiske komplikationer. PH1 kan forårsage nyresvigt, har betydelig sygelighed og dødelighed, og der er intet godkendt lægemiddel. De nuværende behandlingsmetoder kan ikke forhindre overproduktion af oxalat, men kun reducere nyreskaderne og forsinke progressionen af ​​ESKD. PH1 påvirker spædbørn, børn og voksne. Patienter står over for gentagne og smertefulde kalkulatorhændelser samt progressive og uforudsigelige fald i nyrefunktionen, hvilket i sidste ende fører til nyresygdom i slutstadiet, der kræver intensiv dialyse som en bro for dobbelt lever / nyretransplantation. . PH1 udvikler sig normalt i barndommen og kræver øjeblikkelig og effektiv indgriben. Avancerede patienter har intet andet valg end dialyse. Levertransplantation er i øjeblikket den eneste behandling, der løser årsagen til sygdommen.

Lumasiran er et subkutant RNAi-lægemiddel, der er målrettet mod hydroxysyreoxidase 1 (HAO1), udviklet til behandling af primær hyperoxaluria type 1 (PH1). HAO1 koder for glycolatoxidase (GO). Derfor kan lumasiran ved at dæmpe HAO1 og nedbrydning af GO-enzymer hæmme og normalisere produktionen af ​​oxalsyre (metabolit direkte involveret i patofysiologien af ​​PH1) i leveren og derved potentielt forhindre progressionen af ​​PH1-sygdommen.

Lumasiran er den første behandling, der viser en signifikant reduktion i urinoxalatudskillelsen. Resultaterne fra fase III ILLUMINATE-A-undersøgelsen (NCT03681184) bekræftede, at lumasiran signifikant reducerer produktionen af ​​oxalsyre i leveren, har potentialet til at løse de iboende patofysiologiske problemer med PH1 og har potentialet til at få en meningsfuld klinisk indvirkning på PH1-patienter. I USA er lumasiran blevet tildelt pædiatrisk sjælden sygdomsstatus, orphan drug status (ODD) og banebrydende lægemiddelstatus (BTD) af FDA til behandling af PH1. I Den Europæiske Union er lumasiran tildelt Orphan Drug Designation (ODD) og Priority Drug Designation (PRIME). Disse kvalifikationer understreger sammen potentialet hos lumasiran til at løse de potentielle patofysiologiske problemer med PH1.

Lumasiran vedtager Alnylam' s seneste forbedrede og stabile kemiske ESC-GalNAc konjugat teknologiudvikling, som gør det muligt for subkutan administration at have stærkere effektivitet og holdbarhed og har et bredt terapeutisk indeks. I øjeblikket gennemfører Alnylam endnu et globalt fase III-studie ILLUMINATE-C for at evaluere lumasiran til behandling af PH1-patienter i alle aldre med fremskreden nyresygdom, og resultaterne forventes opnået i 2021.