Den amerikanske FDA godkender Onureg: Den første fortsatte behandling med AML til patienter med fuldstændig remission

Bristol-Myers Squibb (BMS) meddelte for nylig, at den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) har godkendt Onureg (Azacitidine 300 mg tabletter, CC-486), en ny oral behandling for første gang Fortsat behandling for voksne patienter med remission af akut myeloid leukæmi (AML), specifikt: til at modtage intensiv induktionskemoterapi for at opnå den første komplette remission (CR) eller fuldstændig remission (CRi) med ufuldstændig genopretning af antallet af blodlegemer og kan ikke fuldføre den intensive kur Fortsat behandling af voksne patienter med AML, der har gennemgået terapi (såsom hæmatopoietisk stamcelletransplantation). AML er en af ​​de mest almindelige akutte leukæmier hos voksne.

Det er værd at nævne, at Onureg er den første og eneste fortsættelsesbehandling for AML godkendt af FDA til patienter i remission. Onureg blev godkendt gennem en prioriteret gennemgangsproces. I øjeblikket er ansøgningen om markedsføringstilladelse (MAA) for lægemidlet til samme indikation også under gennemgang af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA). Med hensyn til medicin kan Onureg fortsætte, indtil sygdommen skrider frem, eller der opstår uacceptabel toksicitet. På grund af signifikante forskelle i farmakokinetiske parametre bør Onureg ikke erstatte intravenøs eller subkutan azacitidin.

Onureg' s aktive farmaceutiske ingrediens er CC-486 (Azacitidine), et oralt hypomethyleringsmiddel, der binder til DNA og RNA, hvilket muliggør kontinuerlig epigenetisk regulering på grund af langvarig eksponering. På nuværende tidspunkt udvikles lægemidlet som et epigenetisk modifikator til behandling af forskellige hæmatologiske tumorer. Hovedmekanismen for lægemidlet&# 39s virkning menes at være DNA-hypomethylering og direkte cytotoksicitet til unormale hæmatopoietiske celler i knoglemarven. Hypomethylering kan gendanne den normale funktion af gener, der er vigtige for differentiering og spredning.

Azacitidin kemisk struktur

AML er den mest almindelige type akut leukæmi. AML starter i knoglemarven, men kommer hurtigt ind i blodbanen. I modsætning til normal udvikling af blodlegemer i AML kan den hurtige ophobning af unormale hvide blodlegemer i knoglemarven forstyrre produktionen af ​​normale blodlegemer, hvilket resulterer i et fald i sunde hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader. AML er en kompleks og forskelligartet sygdom, der er relateret til en række genmutationer. Hvis den ikke behandles, forværres tilstanden normalt hurtigt.

Voksne patienter med nydiagnosticeret AML kan normalt opnå fuldstændig remission gennem kemoterapi med induktion, men mange patienter vil komme tilbage og opleve dårlige resultater. Patienter, der er i remission, har akut behov for en behandlingsplan, der kan reducere risikoen for gentagelse og forlænge den samlede overlevelse. Godkendelsen af ​​Onureg til markedsføring vil imødekomme de presserende medicinske behov hos AML-patientpopulationen til nye muligheder for vedligeholdelsesbehandling.

Denne godkendelse er baseret på effektivitets- og sikkerhedsresultaterne i den afgørende fase III QUAZAR AML-001-undersøgelse. Undersøgelsen blev udført hos nydiagnosticerede AML-patienter, der fik intensiv induktionskemoterapi, og deres tilstand løstes og evaluerede Onuregs effektivitet og sikkerhed som en første linie vedligeholdelsesbehandling. Resultaterne viste, at sammenlignet med placebo forbedrede Onureg signifikant den samlede overlevelse (OS, primært endepunkt) med næsten 10 måneder i første linie vedligeholdelsesbehandling (median OS: 24,7 måneder versus 14,8 måneder, p=0,0009), Den gentagelsesfri overlevelse (RFS, nøgle sekundært endepunkt) blev signifikant øget med mere end dobbelt (median PFS: 10,2 måneder versus 4,8 måneder, p=0,0001), og resultaterne var statistisk og klinisk signifikante forbedringer.

Den ledende forsker fra QUAZAR AML-001, Alfred Hospital i Melbourne, Australien og Dr. Andrew Wei fra Monash University, sagde:" I AML-patienter, der opnåede fuldstændig remission for første gang i QUAZAR AML-001-undersøgelsen, Onureg fortsat behandling viste generelle overlevelsesfordele. Især i betragtning af sin orale formulering en gang dagligt har lægemidlet potentialet til at opnå dette på en bekvem måde. Denne godkendelse vil hjælpe med at etablere kontinuerlig behandling med Onureg som en standardkomponent i AML-behandling for første gang efter kemoterapi Voksne patienter med AML, der har opnået fuldstændig remission og ikke kan fortsætte intensive helbredende behandlinger såsom hæmatopoietisk stamcelletransplantation."

Dr. Giovanni Caforio, formand og CEO for Bristol-Myers Squibb sagde:" FDA' s godkendelse af Onureg er resultatet af mere end ti års forskning og 13 prækliniske og kliniske forsøg. Vi takker patienter, familier og pårørende, der deltog i og støttede disse forsøg. Folk, de gjorde endelig fremskridt i dag mulig. Denne milepæl repræsenterer vores forpligtelse til at hjælpe patienter med uhelbredelig kræft med at leve længere, og med COVID-19-pandemien er godkendelsen af ​​Onureg som en oral behandling for patienter mere end nogensinde Er mere meningsfuld."

QUAZAR AML-001 er en international, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret fase III-undersøgelse. De tilmeldte patienter var i alderen ≥55 år, de novo eller sekundær akut myeloid leukæmi, moderat eller højrisiko-cytogenetik, første komplette remission (CR) eller fuldstændig remission med ufuldstændig blodgendannelse (CRi) efter intensiv induktionskemoterapi. Afhængig af efterforskerens&# 39s valg modtog patienten intensiv induktionskemoterapi med eller uden konsolideringskemoterapi og blev ikke anset for at være en kandidat til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden studiens start.

Efter intensiv induktionskemoterapi opnåede 81% af patienterne CR, og 19% af patienterne opnåede CRi. 80% af patienterne fik mindst en cyklus af konsolideringsterapi, før de deltog i undersøgelsen. 472 patienter blev derefter tilfældigt opdelt i to grupper i forholdet 1: 1 og fik: Onureg 300 mg behandling (n=238), placebobehandling (n=234), en gang dagligt, hver behandlingscyklus i 14 dage hver 28 dag er en cyklus. I undersøgelsen modtager patienter fortsat behandling indtil uacceptabel toksicitet eller sygdomsprogression.

Med en median opfølgning på 41,2 måneder viste Onureg-behandlingsgruppen en signifikant forbedring i det primære endepunkt for OS sammenlignet med placebogruppen. Median OS fra randomiseringstidspunktet i Onureg-behandlingsgruppen var 24,7 måneder, mens det i placebogruppen var 14,8 måneder (p=0,0009; HR=0,69 [95% KI: 0,55, 0. 86]) . Med hensyn til det vigtigste sekundære endepunkt RFS var den mediane RFS 10,2 måneder i Onureg-behandlingsgruppen og 4,8 måneder i placebogruppen (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Uanset den cytogenetiske risikokategori forbedredes tidligere konsolideringsstatus eller CR / CRi-status på tidspunktet for tilmelding OS og RFS i Onureg-behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen. Sammenlignet med placebogruppen forblev den sundhedsrelaterede livskvalitet (HRQoL) i Onureg-behandlingsgruppen uændret fra baseline.

Onureg' s medianbehandlingsforløb er 12 cyklusser (1-80), og placebo er 6 cyklusser (1-73). De mest almindelige bivirkninger (AE'er) i alle kvaliteter af Onureg og placebo var kvalme (65% vs 24%), opkastning (60% vs 10%) og diarré (50% vs 22%). De mest almindelige bivirkninger af grad 3-4 for CC-486 og placebo var neutropeni (41% vs 24%), trombocytopeni (23% vs 22%) og anæmi (14% vs 13%). 34% og 25% af patienterne i Onureg-behandlingsgruppen og placebogruppen havde alvorlige bivirkninger, hovedsageligt infektioner, som forekom hos henholdsvis 17% og 8% af patienterne i de to grupper. 13% og 4% af patienterne i Onureg-behandlingsgruppen og placebogruppen stoppede behandlingen på grund af bivirkninger.