Verdens første Siderophore Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) blev godkendt af USA til behandling af nosokomial lungebetændelse (NP)!

Japanske medicinalfirma Shionogi meddelte for nylig, at USA. Food and Drug Administration (FDA) har godkendt en supplerende ny lægemiddelansøgning (sNDA) for det nye antibakterielle lægemiddel Fetroja (cefiderocol) til behandling af voksne patienter 18 år og ældre Hospital-erhvervet bakteriel lungebetændelse (HABP) og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse (VABP) forårsaget af følgende modtagelige gram-negative bakterier: Acinetobacter baumannii kompleks, Escherichia coli, Enterobacter cloe kompleks , Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Voksne patienter.

HABP og VABP omtales undertiden som nosokomiel lungebetændelse (NP). Dette er en af de mest almindelige nosokomielle infektioner. Stigende tilfælde er forårsaget af patogener, der er vanskelige at behandle, fra fase III APEKS-NP undersøgelse Resultaterne viser, at Fetroja kan bruges som en yderligere mulighed for behandling af HABP og VABP forårsaget af multiresistente gram-negative bakterier.

Fetroja er det første antibiotikum med siderophore funktion til at opnå myndighedsgodkendelse, som kan overvinde flere resistens mekanismer Gram-negative bakterier mod antibiotika. I USA blev Fetroja godkendt i november 2019 til behandling af voksne patienter på 18 år og ældre med begrænsede eller ingen behandlingsmuligheder for behandling af komplekse urinvejsinfektioner (cUT'er, herunder: Pyelonefritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae komplekse bakterier. I DEN Europæiske Union blev Fetcroja (cefiderocol) godkendt i april i år for voksne patienter (18 år og ældre) med begrænsede behandlingsmuligheder til behandling af infektioner forårsaget af aerobe gram-negative bakterier.

Cefiderocol er verdens første siderophore cephalosporin, der bruger bakteriernes eget jernabsorptionssystem til at indtaste bakterieceller på en måde, der svarer til den "trojanske hest." Cefiderocol har omfattende in vitro antibakteriel aktivitet mod bredspektret aerob Gram-negative patogener.

Data fra multinationale overvågningsundersøgelser fra cefiderocol viser, at cefiderocol er effektivt mod bredspektrede aerobe Gram-negative patogener in vitro (herunder alle tre prioriterede nøglepatogener, der er opført af Verdenssundhedsorganisationen: carbapenemresistent Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, ildfaste carbapenem-resistente Enterobacter) og Stenotrophomonas maltophilia har en bred vifte af potente hæmmende virkninger. Desuden er cefiderocol også resistent over for en række resistente enzymer (såsom udvidet spektrum β-lactamase [ESBL], AmpC β-lactamase [Ampc], serine carbapenemase og metal carbapenemase). Disse bakterier har stærk in vitro antibakteriel aktivitet.

Denne udvidede indikationsgodkendelse er baseret på resultaterne af fase III APEKS-NP-studiet. Dette er en international multi-center, dobbelt-blind, randomiseret, non-inferiority undersøgelse for at evaluere behandlingen af cefiderocol forårsaget af Gram-positive patogener, herunder hospital-erhvervet bakteriel lungebetændelse (HABP), ventilator-associerede bakteriel lungebetændelse (VABP) ), effekten og sikkerheden af nosocomial lungebetændelse (NP), herunder sundhedsrelaterede bakteriel lungebetændelse (HCABP). I undersøgelsen blev patienterne tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 og fik cefiderocol (hver 8. time, intravenøs infusion af 2g inden for 3 timer hver gang) eller højdosis meropenem (hver 8 timer, inden for 3 timer hver gang) Intravenøs infusion 2g), hospitalsindlæggelse i 7-14 dage. Desuden fik de to behandlingsgrupper linezolid i mindst 5 dage for at yde dækning for methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) og gram-negative bakterier. Sikkerheden undersøges 28 dage efter behandlingens afslutning, medmindre der er vedvarende alvorlige bivirkninger.

Resultaterne viste, at undersøgelsen nåede det primære endepunkt uden mindreværd: i den modificerede hensigts-til-behandling-gruppe (mITT) den 14. cefiderocol-behandlingsgruppen og højdosis-behandlingsgruppen havde mortalitet hele årsagen (ACM) non-inferioritet (ACM: 12,4%[18/145] vs 11,6%[17/146]; forskel: 0,8, 95%CI: 6,6, 8,2). Sammenlignet med højdosis meropenem opnåede cefiderocol desuden en række vigtige sekundære endepunkter, herunder det kliniske resultat ved et kurbesøg (helbredstest, TOC, defineret som 7 dage efter afslutningen af behandlingen) (64,8 % vs. 66,7 %); Forskel: -2,0, 95%CI: -12,5, 8,5) og mikrobiel udryddelsesrate (47,6 % mod 48 %; Forskel: -1,4, 95%CI: -13,5, 10,7), dødelighed af alle årsager (21,0) den 28. forskel: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Desuden viste undersøgelsesresultaterne også, at den kliniske helbredelsesrate for hovedmålpatogenet i den modificerede hensigts-til-behandling-gruppe (mITT) i cefiderocolbehandlingsgruppen og højdosis-behandlingsgruppen var den samme: Klebsiella pneumoniae (64,6%[31/48] vs. 65,9%[29/44]; forskel: -1,3, 95%CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2%[12/19] vs 59,1%[13/22]; forskel: 4,1, 95%CI: -25,8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66,7%[16/24] vs 70,8%[17/24]; forskel: 4,2, 95%CI: -30,4, 22.. 0), Bowman immobilitet Bacillus (52,2%[12/23] vs 58,3%[14/24]; forskel: -6,2, 95%CI: -34,5, 22,2).

I undersøgelsen blev der ikke observeret andre sikkerhedssignaler. Forekomsten af bivirkninger (TEAE) mellem cefiderocol-behandlingsgruppen og højdosis-behandlingsgruppen meropenem var den samme: TEAE (87,8 % vs. 86,0 %), alvorlige bivirkninger under behandlingen (SAE: 36,5% vs 30,0%), lægemiddelrelateret SAE (2,0% vs 3,3%), seponering på grund af TEAE (8,1% vs 9,3%), TEAE fører til døden (26,4% vs 23,3%).

Molekylær struktur cefiderocol (billedkilde: eBiochemicals)

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Fetroja er cefiderocol, som er en ny type siderophore cephalosporin. Det har en unik mekanisme til at trænge ind i cellemembranen af gram-negative bakterier (herunder multidrug resistente bakterier) og kan overvinde carbapenems. Den unikke evne af de tre vigtigste mekanismer af resistens over for lægemidler (ændring af porin kanal, β-lactamase inaktivering, overproduktion af efflux pumpe). Cefiderocol binder sig til jernjern og transporteres aktivt ind i bakterieceller gennem cellemembranens ydre membran gennem bakteriejerntransportør. Denne trojanske hest strategi giver cefiderocol at nå højere koncentrationer i den bakterielle celle periplasme, binde sig til penicillin bindende protein i det periplasmiske rum og hæmme bakteriel cellevæg syntese.

In vitro-undersøgelser har vist, at cefiderocol har en stærk aktivitet mod alle gram-negative bakterier med den højeste prioritet identificeret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), herunder de vigtigste carbapenem-resistente gram-negative ikke-fermenterende Acinetobacter baumannii og aeruginosa Pseudomonas, ildfast carbapenem-resistente Enterobacteriaceae. Cefiderocol er udviklet til brug i sygdomme med høj dødelighed og alvorlige uopfyldte medicinske behov.

Antibiotikaresistens (AMR) er en hårdt tiltrængt sundhedsbyrde. Alene i USA og Europa dør 56.000 mennesker af antibiotikaresistente infektioner hvert år. Hvis der ikke træffes foranstaltninger, vil 10 millioner mennesker dø af antibiotikaresistente infektioner hvert år. I 2050 vil den globale økonomiske byrde være 100 billioner amerikanske dollars.

Baseret på den unikke måde at trænge ind i cellevæggen af gram-negative bakterier og evnen til at overvinde bakteriernes mange resistens mekanismer til antibiotika, vil Fetroja hjælpe med at fylde en meget vigtig uopfyldt medicinsk behov, efter at det går offentligt.