Treårige fase III Kliniske data for GlaxoSmithKline's Two-in-one Drug Dovato (DTG/3TC)

ViiV Healthcare er en hiv / aids-lægemiddel forskning og udvikling selskab kontrolleret af GlaxoSmithKline (GSK), Pfizer (Pfizer) og Shionogi (Shionogi). For nylig annoncerede virksomheden de 3-årige data fra 2 fase III-undersøgelser (GEMINI 1 & 2) af det sammensatte lægemiddel Dovato (dolutegravir/lamivudine, DTG/3TC, 50mg/300mg) på HIV Glasgow 2020-konferencen.

Dovato er en komplet, en gang om dagen, enkelt-tablet, to-drug regime (2DR), bestående af en fast dosis af dolutegravir (DTG, 50mg) og lamivudine (3TC, 300mg), blandt hvilke: DTG er en HIV Integrase kæde overførsel hæmmer (INSTI) blokerer replikation af HIV ved at forhindre viral DNA i at integrere i det genetiske materiale af menneskelige immunceller (T-celler). 3TC er en nukleosid omvendt transskriptionshæmmer (NRTI). Det bruges ofte i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-infektion.

På nuværende tidspunkt er Dovato blevet godkendt: til indledende behandling (første-linje behandling) HIV-1 infektion og til virologisk undertrykkelse (andenlinjebehandling) HIV-1 infektion. På grund af fremskridt i behandlingen, hiv-smittede mennesker kan nu forvente at leve så længe som almindelige mennesker, men sådanne patienter stadig står livslang antiretroviral behandling for at opretholde virologisk undertrykkelse. Dovato er den første komplette, en gang om dagen, enkelt-pille, to-drug regime (2DR) godkendt, som kan reducere antallet af eksponeringer for ARV narkotika fra begyndelsen af behandlingen (første-line behandling), samtidig med at den traditionelle standard tre Effekten af lægemidlet regime og høj resistens barriere.

GEMINI-1- og GEMINI-2-undersøgelserne er en gentagen, randomiseret, dobbeltblind, multi-center, parallel gruppe, ikke-mindreværd fase III undersøgelse. Ca. 1.400 tilfælde med baseline HIV-1 viral belastning mindre end 500.000 eksemplarer/ml blev indskrevet Behandling-naive HIV-1 voksne smittede personer, der har til formål at evaluere en gang dagligt 2-drug regime (2DR, DTG/3TC) i forhold til standard førstelinje-3-lægemiddelregimet (3DR, dolutegravir og 2 nukleosider) af HIV-1 Effekten og sikkerheden af omvendt transskriptionshæmmer tenofovir disoproxilfumarat/emtricitabine[TDF/FTC], DTG+TDF/FTC). Det primære endepunkt er den manglende mindreværd i andelen af patienter, som opnåede virologisk undertrykkelse (plasma HIV-1 RNA<50 copies/ml)="" at="" the="" 48th="" week="" of="" treatment.="" secondary="" endpoints="" included="" the="" proportion="" of="" patients="" with="" virological="" suppression="" at="" week="" 24,="" week="" 96,="" and="" week="">

De treårige data, der blev offentliggjort på dette møde, viste, at 2DR (DTG/3TC) blandt nybehandlede hiv-1-patienter fortsat udviste ikke-mindreværd sammenlignet med 3DR (DTG+TDF/FTC) med hensyn til effekt. Høj modstandsbarriere og tilsvarende sikkerhed.

Specifikt viste den samlede analyse af de to undersøgelser, at 82 % (584/716) af 2DR-behandlingsgruppen i populationen af snapshotanalyse-intention-to-treat (ITT-E) opretholdt virologisk undertrykkelse (Plasma HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" the="" 3dr="" treatment="" group="" was="" 84%="" (599/717),="" and="" the="" efficacy="" showed="" non-inferiority="" (corrected="" difference:="" -1.8[95%ci:="" -5.8%,="" 2.1%="" ]).="" the="" safety="" and="" tolerability="" survey="" results="" are="" consistent="" with="" previous="">

Desuden 2DR-programmet fortsætter med at vise en høj modstand barriere for behandling-induceret modstand. Procentdelen af patienter med bekræftet virologisk tilbagetrækning (CVW), der er defineret ved forsøgsprotokollen, var 1,7 % (12/716) i 2DR-regimegruppen og 1,3 % (9/717) i 3DR-regimet. Ingen af disse patienter udviste resistenmutationer forårsaget af behandling. En ikke-CVW-patient, som fik 2DR-protokollen, udviklede M184V- og R263R/K-resistensmutationer, før undersøgelsen stoppede.

Forekomsten af samlede bivirkninger (AE) var den samme i de to grupper, og forekomsten af lægemiddelrelaterede bivirkninger i 2DR-behandlingsgruppen var lavere end i 3DR-behandlingsgruppen (20%[146/716] vs 27%[192/717]. I undersøgelsen, Der var 4 dødsfald (3/716 tilfælde i 2DR behandling gruppe og 1/717 tilfælde i 3DR behandling gruppe), som alle blev anset for ikke at have noget at gøre med undersøgelsen narkotika regime. Undersøgelsens resultater viser potentialet for langsigtede knogle- og nyresundhedsresultater: Ændringer i knogle- og nyrefunktionsmarkører efter baseline fortsatte 2DR-regimet med at vise bedre end 3DR-regimet indtil den 144.

Den ledende investigator af GEMINI forskningsprojekt, Pedro Cahn, MD, professor i smitsomme sygdomme ved University of Buenos Aires School of Medicine, sagde: "Disse langsigtede data bekræfter, at DTG-baserede to-drug regime (2DR) er rimeligt i hiv-behandling profil. Placering. Sammenlignet med de tre-drug regime (3DR), 2DR regime fortsætter med at vise langsigtede ikke-mindreværd, og dens fordele overstiger virologisk undertrykkelse. Selv om den samlede forekomst af bivirkninger i hver gruppe er ens, 2DR-regimet har færre bivirkninger Klinikere håber at bevise, at DTG-baserede 2DR effektivt kan behandle HIV-naive voksne patienter i lang tid. Der er nu tegn på, at dette program er faktisk effektiv."

Dovato blev først godkendt af det amerikanske FDA i april 2019 som et komplet regime til voksne med HIV-1 infektion (førstelinjebehandling), som ikke tidligere har modtaget behandling (indledende behandling). Specifikt: HIV-1 voksne, der ikke tidligere har haft ARV-behandling og ingen kendt resistens over for DTG eller 3TC. I 2019 inkluderede U.S. Department of Health and Human Services (DHHS) "Adult and Adolescent Antiretroviral Treatment Guidelines" Dovato på listen over førstelinjebehandlingsmuligheder. Det er første gang, at DHHS anbefaler en komplet 2-drug regime i første-line behandling.

I august 2020 godkendte FDA udvidelsen af Dovato indikation som et komplet program til behandling af HIV-1 voksne, der har opnået virologisk undertrykkelse (anden-line behandling), specifikt: som et komplet program for at modtage En stabil antiretroviral (ARV) regime har opnået virologisk undertrykkelse (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" no="" known="" drug="" resistance="" to="" each="" component="" of="" dovato.="" -1="" adult="" infected="" persons,="" replacing="" their="" current="" arv="">

I EU og andre lande er Dovato blevet godkendt: til indledende behandling (førstelinjebehandling) og virologisk undertrykkelse (andenlinjebehandling) HIV-1-infektion, navnlig: alder> 12 år gammel, vægt ≥ 40 kg, mod integrase Der er ingen kendte eller formodede lægemiddelresistente unge og voksne med HIV-1-infektion med inhibitorer eller 3TC.

Dovato vil gøre det muligt hiv-1 smittede mennesker til at reducere antallet af ARV medicin, de tager hver dag og samtidig opretholde en høj effekt og høj resistens barriere, svarende til tenofovir regimer, der indeholder mindst tre lægemidler. Stoffet vil gøre det muligt for voksne smittet med HIV-1 til at styre virus uden at tage en tredje ARV.