AbbVie's mundtlige CGRP receptor antagonist atogepant træder gennemgang i USA.

AbbVie nylig meddelte, at den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har accepteret atogepant's New Drug Application (NDA) for voksne patienter, der opfylder kriterierne for paroxysmal migræne (EM) for forebyggende migræne behandling. AbbVie forventer, at FDA vil træffe en lovgivningsmæssig beslutning ved udgangen af tredje kvartal af 2021. Hvis det godkendes, atogepant vil være den første og eneste oral calcitonin gen-relaterede peptid (CGRP) receptor antagonist (gepant) specielt udviklet til forebyggende behandling af migræne, som vil give patienterne en enkel, daglig En sikker og effektiv forebyggende behandling stof, der er taget oralt én gang.

Migræne er en kompleks kronisk sygdom. Dens debut normalt får patienten til at miste evnen til at leve eller arbejde normalt. Det kan omfatte alvorlige smerter i hovedet og neurologiske og autonome symptomer. Symptomerne og sværhedsgraden af migræne varierer meget blandt individer. Migræneanfald kan være invaliderende, men migræne er en sygdom, der kan behandles.

Atogepant er en oral calcitonin genrelateret peptid (CGRP) receptor antagonist (gepant), specielt udviklet til forebyggende behandling af migræne. CGRP og dets receptorer udtrykkes i områder af nervesystemet relateret til migræneens patofysiologi. Undersøgelser har vist, at CGRP niveauer stiger under migræneanfald, og selektiv CGRP receptor antagonister har kliniske virkninger på migræne.

atogepant NDA er baseret på en stærk klinisk projektdatasupport. Projektet blev udført hos næsten 2500 patienter med migræne 4-14 dage om måneden, og evaluerede effekten, sikkerheden og tolerabiliteten af oral atogepant til migræne forebyggende behandling. Projektet omfattede den centrale fase 3 ADVANCE-undersøgelse, nøgleundersøgelsen fase 2b/3 (CGP-MD-01) og fase 3-sikkerhedsundersøgelse.

Data fra Fase 3 ADVANCE-undersøgelsen viste, at i løbet af 12-ugers behandlingsperioden, sammenlignet med placebo, reducerede alle doser (10 mg, 30 mg, 60 mg) af atogepant betydeligt de gennemsnitlige månedlige migrænedage fra baseline. Desuden viste de to høje doser (30 mg, 60 mg) statistisk signifikant forbedring i alle seks sekundære endpoints.

Inden for migræne sælger AbbVie BOTOX (onabotulinumtoxinA) og Ubrelvy (ubrogepant). Blandt dem er BOTOX det første forebyggende lægemiddel til voksne kronisk migræne godkendt af det amerikanske FDA, og Ubrelvy er den første orale CGRP receptor antagonist (gepant) godkendt af FDA for voksen migræne (med eller uden aura) ) Akut behandling.

Michael Gold, vice president for neurovidenskab udvikling på AbbVie, sagde: "Ved at integrere Allergan, AbbVie er nu en fast leder inden for migræne, med en historie på næsten 25 år i migræne forskning. Vi ser frem til vores En ny behandlingsplan føjes til produktporteføljen, som vil hjælpe flere migrænepatienter. Vi mener, at atogepant som en sikker og effektiv oral forebyggende behandlingsmulighed repræsenterer et fremskridt inden for migrænebehandling og har potentialet til at give betydelige terapeutiske fordele. Selv om der er andre migræne behandlingsmuligheder, det medicinske samfund og migræne syge erkender, at de medicinske behov hos patienter med denne uforudsigelige og invaliderende sygdom ikke er opfyldt.

Kemisk atogepant struktur (billedkilde: genome.jp)

Med hensyn til det centrale fase III ADVANCE-forsøg: ADVANCE er et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, parallelgruppe fase III-forsøg designet til at evaluere effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af oral atogepant til forebyggelse af migræne. I alt 910 patienter blev tilfældigt opdelt i 4 behandlingsgrupper, med 3 doser (10mg, 30mg, 60mg) af atogepant og placebo, mundtligt en gang om dagen. Effektanalysen var baseret på en modificeret intention-to-treat (mITT) population på 873 patienter.

Det primære slutpunkt var ændringen i det gennemsnitlige antal migrænedage pr. måned sammenlignet med baseline i 12-ugers behandlingsperioden. Dataene viste, at alle atogepantdosisgrupper nåede det primære slutpunkt, og det gennemsnitlige antal migrænedage pr. måned blev statistisk signifikant reduceret sammenlignet med placebo. Den 10mg/30mg/60mg atogepant gruppe reduceret med 3.69/3.86/4.2 dage, og placebo-gruppen reduceret med 2,48 dage (sammenlignet med placebo-gruppen i alle dosisgrupper, p≤0.0001).

Et centralt sekundært slutpunkt målte andelen af patienter, der havde mindst 50% reduktion i antallet af migrænedage om måneden i løbet af 12-ugers behandlingsperioden. Dataene viste, at 55,6%/58,7%/60,8% af gruppen 10mg/30mg/60mg atogepant blev reduceret med mindst 50%, og andelen af patienter i placebogruppen var 29,0% (sammenlignet med placebogruppen i alle dosisgrupper, p≤ 0,0001).

Andre sekundære slutpunkter målt i løbet af 12-ugers behandlingsperioden omfatter: den månedlige gennemsnitlige hovedpine dage, den månedlige gennemsnitlige akut stofbrug dage, den månedlige gennemsnitlige daglige aktivitet ydeevne i Migræne Dagbog Aktivitet Værdiforringelse (AIM-D), og den fysiske svækkelse domæne score fra Ændringen fra baseline, og ændringen fra baseline i Migræne-Specifikke Quality of Life Questionnaire (MSQ) rolle funktionelle begrænsning domæne score i uge 12. Testen viste, at dosisgrupperne på 30 mg og 60 mg havde statistisk signifikante forbedringer i alle sekundære endepunkter, mens dosisgruppen på 10 mg havde statistisk signifikante forbedringer i 4 af de 6 sekundære slutpunkter.

Med hensyn til sikkerhed blev der ikke observeret nye sikkerhedsrisici sammenlignet med den sikkerhed, der blev observeret i tidligere forsøg med vurdering af atogepant. Alvorlige bivirkninger forekom hos 0,9 patienter i dosisgruppen på 10 mg og 0,9 % i placebogruppen. Der var ingen alvorlige bivirkninger i dosisgruppen på 30 mg og 60 mg dosisgruppen. I mindst én atogepantbehandlingsgruppe var de mest almindelige bivirkninger med en hyppighed på ≥5 % og højere end placebo forstoppelse (6,9-7,7 % i alle dosisgrupper, 0,5% i placebogrupper), kvalme (4,4 i alle dosisgrupper -6,1%, 1,8% i placebogruppen) og øvre luftvejsinfektioner (3,9-5,7% i alle dosisgrupper og 4,5% i placebogruppen). De fleste tilfælde af forstoppelse, kvalme, og øvre sugekanalen infektion var mild eller moderat i sværhedsgrad og ikke føre til ophør. Ingen leversikkerhedsproblemer blev fundet i dette forsøg.

Med hensyn til fase 2/3 CGP-MD-01-undersøgelsen: Denne undersøgelse evaluerede effekten, sikkerheden og tolerabiliteten af oral atogepant. Dataene viste, at alle behandlingsgrupper af atogepant nåede det primære slutpunkt. I løbet af den 12-ugers behandlingsperiode, sammenlignet med placebo, blev det gennemsnitlige antal migrænedage pr. måned reduceret betydeligt sammenlignet med baseline (10 mg QD vs placebo, p=0,0236; 30 mg QD vs placebo P=0,0390; 60 mg QD vs placebo, p=0,0390; 30mg BID vs placebo, p=0,0034; 60mg BID vs placebo, p=0,0031). Resultaterne af undersøgelsen blev offentliggjort i juni 2018.