Bedre end Pfizers bosutinib, Novartis oral behandling for leukæmi nåede det primære endepunkt i fase 3 kliniske forsøg

Novartis meddelte den 26. august, at dets undersøgelsesbehandling asciminib (ABL001) sammenlignet med Pfizer bosutinib (BOSULIF) vil behandle patienter med Philadelphia-kromosom-positiv kronisk myeloid leukæmi (Ph + CML-CP) i den kroniske fase efter 24 uger. Den primære molekylære respons (MMR) har en statistisk signifikant fordel. Den indledende analyse af det kliniske fase 3-studie ASCEMBL nåede det primære endepunkt. Dette gør Novartis mere håbefuldt om at vinde en ny lægemiddelgodkendelse for at tackle udviklingen af ​​lægemiddelresistens og intolerance i multiliniebehandling af kronisk myeloid leukæmi (CML).

ASCEMBL er et multicenter, åben, randomiseret klinisk fase 3-undersøgelse, der har til formål at sammenligne de terapeutiske virkninger af oral behandling med asciminib og bosutinib på voksne patienter med kronisk fase Ph + CML-CP. Undersøgelsen rekrutterede 234 patienter med CML, der var blevet behandlet med to eller flere tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), inklusive dem, der ikke havde haft eller var intolerante over for nylig TKI-behandling. Patienterne blev tilfældigt opdelt i asciminib eller bosutinib oralt en gang dagligt. Efter 24 uger vurderede forskerne faldet i antallet af BCR-ABL-gener i patientens' s blod for at definere MMR.

Novartis delte ikke mere specifikke data, men planlægger at indsende forsøgsdataene til den kommende lægekonference og lægemiddelregulerende agenturer. Det amerikanske FDA har tildelt asciminib fast track-kvalifikation. I juni i år sagde Novartis administrerende direktør Vas Narasimhan, at han forventer at indsende en ansøgning om lægemiddelgodkendelse i første kvartal af 2021.

På nuværende tidspunkt kan læger vælge mellem Novartiss Gleevec og Tasigna samt konkurrerende lægemidler fra BMS og Pfizer til behandling af Ph + CML-CP-patienter. De fleste patienter lever stadig efter 10 års behandling, men sygdomsprogression er stadig uundgåelig. risici for. Selvom patienter, der er resistente over for den indledende behandling, kan skifte til en anden TKI, målretter mange godkendte terapier det samme ATP-bindingssted på ABL1-kinasen. Ligheden mellem disse terapier betyder, at mutationer i en region af kinasen kan gøre flere lægemidler ineffektive. Novartis udvikler asciminib flere forhåbninger om, at det kan udfylde hullet i nuværende behandlingsmetoder.

Asciminib er en allosterisk hæmmer, der binder til myristoylstedet af BCR-ABL1-protein. BCR-ABL er et fusionsgen dannet af onkogen c-ABL på humant kromosom 9 og den klyngede region af brydepunkter på kromosom 22. Dannelsen af ​​BCR-ABL vil fortsat aktivere de tilsvarende tyrosinkinaser og forårsage unormal celleproliferation, som er et vigtigt mål for behandling af CML. Siden det første småmolekyle-lægemiddel imatinib (imatinib) målrettet mod BCR-ABL blev lanceret i 2001, er der imidlertid fundet mere end et dusin mutationer såsom T315I i dets mål, og lægemiddelresistens har udviklet sig. Andegenerationshæmmere dasatinib og nilotinib har bedre virkning og er effektive mod de fleste mutationer, men er stadig ineffektive mod T315I-mutationer. Den nye generation af BCR-ABL-hæmmer bosutinib er stadig ineffektiv mod T315I-mutationen og vil forårsage nye mutationer.

Asciminib er forskellig fra de i øjeblikket godkendte ABL1-kinaseinhibitorer, fordi det ikke binder til kinasens ATP-bindingssted, men fungerer som en allosterisk inhibitor, der binder til en tom lomme på et sted i kinase-domænet. Lommen er normalt optaget af den myristoylerede N-terminal af ABL1 (se figur nedenfor). Ved binding til myristoylstedet kan lægemidlet efterligne effekten af ​​myristat og gendanne inhiberingen af ​​kinaseaktivitet. På grund af den unikke konformation af myristoyllommen har asciminib kun høj selektivitet for ABL1 (og formodentlig ABL2-kinase) og målretter mod både naturlig og mutant BCR-ABL1, inklusive T315I-mutanten.

En tidligere tidligere undersøgelse viste, at asciminib er aktiv hos CML-patienter, der tidligere har været resistente over for TKI'er eller har uacceptable bivirkninger og har modtaget et stort antal behandlinger (inklusive patienter, der har undladt ponatinib-behandling og har T315I-mutationer). Derudover har asciminib kombineret med imatinib vist lovende indledende virkning hos CML-patienter, der tidligere har modtaget to eller flere TKI'er og har udviklet resistens eller intolerance og har god sikkerhed og tolerabilitet.

I første halvdel af dette år opnåede Novartis Tasigna næsten 1 mia. $ I salg, og Gleevec opnåede 617 mio. $ I omsætning. Pfizer Bosulif opnåede også et salg på 213 millioner dollars i første halvdel af dette år, en stigning på 20% i samme periode i 2019. Disse data viser, at markedets efterspørgsel efter CML stadig ikke er opfyldt. Asciminib gennemgår i øjeblikket flere kliniske forsøg i håb om at hjælpe patienter med multiliniebehandling på tværs af CML. Hvis Novartis kan lancere lægemidlet som en fordelagtig førstelinjebehandlingsmulighed, øges forretningsmulighederne kraftigt.