Kræftforskning: Fedt med højt fedtindhold kan forårsage tumorer i normale leverceller

Hepatocellulært carcinom (HCC) er den mest almindelige form for kronisk levercancer hos voksne og den mest almindelige dødsårsag hos patienter med levercirrhose. Det forekommer i miljøet med kronisk leverbetændelse og er stærkt korreleret med kronisk viral hepatitisinfektion (hepatitis B eller C), alkohol eller toksiner (såsom aflatoxin). Visse sygdomme, såsom hæmokromatose og α1-antitrypsinmangel, kan også øge risikoen for at udvikle hepatocellulært carcinom signifikant. Fedme, diabetes og beslægtet ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) er stigende risikofaktorer for hepatocellulært carcinom (HCC).

Baseret på dette førte professor Sarah-Maria Fendt fra Cell Metabolism and Metabolic Regulation Laboratory fra VIB-KU Leuven Cancer Biology Center holdet til at karakterisere det metaboliske respons forårsaget af tilgængeligheden af ​​højt fedtindhold i leveren før sygdomsudviklingen . Efter at have modtaget en kortvarig diæt med højt fedtindhold, viste sunde mus under andre betingelser højere leverglucoseoptagelse sammenlignet med mus på en kontroldiæt, og glukosens bidrag til serin- og pyruvat-carboxylase-aktiviteter steg. De relaterede forskningsresultater blev offentliggjort online i tidsskriftet Cancer Research med titlen" Fedt inducerer glukosemetabolisme i ikke-transformerede leverceller og fremmer levertumorigenese".

Forskere krydsede Irela overvægtige mus med Lysm-Cre mus for at skabe mus med en ikke-funktionel myeloid linje IRE1α. To dage gamle IRE1α-KO mus og vildtype (WT) mus blev injiceret subkutant med streptozotocin (STZ), og hanmus fik fodring med en diæt med højt fedtindhold, saccharose og kolesterol (Western Diet, WD) . 4 uger til 21 uger. Kontrolmyeloid IRE1a-KO og vildtype-mus modtog PBS-injektioner og blev fodret med en matchet kontroldiæt. Disse mus blev vurderet for fedme, diabetes, NASH og HCC. Levermakrofagpopulationen blev evalueret ved FACS-adskilte makrofag-subpopulationer ved flowcytometri og RNA-sekventering. Resultaterne af undersøgelsen viste, at injektionen af ​​STZ og WD førte til nedsat glukosetolerance, avanceret NASH med fibrose og HCC-dannelse. Sammenlignet med WT-mus, på trods af den samme grad af leversteatose og inflammation, viste myeloid IRE1α-KOSTZ-mus lavere faste blodglukoseniveauer i begyndelsen af ​​WD-fodring, forbedrede glukosetolerance og svækkedes efter 17 ugers WD-fodring. Transcriptomics-analyse af WT-lever-Kupffer-celler, makrofager og monocytter afslørede de fænotypiske ændringer af disse cellesubtyper under udviklingen af ​​NASH-HCC. Leverkupfferceller og makrofager isoleret fra mus med myeloid IRE1α-mangel viste nedregulerede veje involveret i immunsystemaktivering og metaboliske veje (kun i Kupffer-celler), mens veje involveret i celledeling og metabolisme Det er opreguleret i monocytter. Disse transkriptionelle forskelle dæmpes under udviklingen af ​​NASH-HCC.

Det blev fundet, at injektionen af ​​STZ og WD førte til nedsat glukosetolerance, avanceret NASH med fibrose og HCC-dannelse. Sammenlignet med WT-mus, på trods af den samme grad af leversteatose og inflammation, viste myeloid IRE1α-KOSTZ-mus lavere faste blodglukoseniveauer i begyndelsen af ​​WD-fodring, forbedrede glukosetolerance og svækkedes efter 17 ugers WD-fodring. Transcriptomics-analyse af WT-lever-Kupffer-celler, makrofager og monocytter afslørede de fænotypiske ændringer af disse cellesubtyper under udviklingen af ​​NASH-HCC. Isolerede lever-Kupffer-celler og makrofager fra mus med myeloid IRE1α-sletning viste, at veje relateret til immunsystemaktivering og metaboliske veje var nedregulerede (kun i Kupffer-celler), mens veje relateret til celledeling og metabolisme Det er opreguleret i monocytter.

Yderligere undersøgelser viste, at sammenlignet med kontroldietten hos mus udsat for kræftfremkaldende lever kan en fedtfattig diæt øge dannelsen af ​​HCC. Uanset diætbaggrund svarede ændringerne i glukosemetabolismen i alle murine tumorer til dem, der blev fundet i leverne hos mus udsat for ikke-transformeret fedt. Imidlertid øges specifikke lipidtyper i tumorer på en fedtfattig diæt og levervæv på en ikke-tumor fedtfattig diæt. Disse fund indikerer, at fedt kan inducere glukosemedierede metaboliske ændringer i utransformerede leverceller svarende til dem, der findes i HCC. Palmitateksponering stimulerer produktionen af ​​reaktive iltarter og efterfølgende glukoseoptagelse og lactatsekretion i leverceller og levercancerceller.

Forskerne fandt også, at i betragtning af HF / HS-diætet var forekomsten af ​​leverkræft stærkt accelereret, fordi 85% af L.G6pc - / - mus udviklede flere levertumorer efter 9 måneder, hvoraf 70% blev klassificeret som HCA og 30 % blev klassificeret som HCC. Udviklingen af ​​tumorer er relateret til de stærkt udtrykte ondartede markører for levercancer, nemlig alfa-fetoprotein, Glypican 3 og β-catenin. Derudover udviste L.G6pc - / - lever et tab af tumorundertrykker. Interessant nok manifesteres L.G6pc - / - steatose som en lavinflammatorisk tilstand, som ikke er så indlysende som for vildtypelever. Dette er relateret til manglen på epitel-mesenkym overgang og fibrose, mens HCA / HCC viser delvis epitel-mesenkym overgang i fravær af TGF-β1 stigning. I HCA / HCC er glykolyse karakteriseret ved den åbenlyse ekspression af PK-M2, faldet af mitokondrie OXPHOS og faldet af pyruvat i mitokondrier, hvilket bekræfter" Warburg-lignende" fænotype. Disse metaboliske ændringer fører til reduktion af antioxidantforsvarskapacitet, autofagi og kronisk endoplasmatisk retikulumstress i leveren og tumorer i L.G6pc - / -. Interessant er autofagi genaktiveret i HCA / HCC.