maralixibat EU-ansøgning om notering: behandling af kolestatisk kløe forbundet med Alagille syndrom!

Mirum Pharma er en biofarmaceutisk virksomhed dedikeret til at udvikle innovative terapier til behandling af leversygdomme. For nylig meddelte virksomheden, at den har indsendt en ansøgning om markedsføringstilladelse (MAA) for maralixibat, en oral apikal natrium-afhængig galdesyretransporter (ASBT) hæmmer, til European Medicines Agency (EMA) til behandling af Alagille Cholestatic pruritus i patienter med ALGS syndrom. Mens Mirum indsendte ALGS-indikationsansøgningen, trak Mirum MAA tilbage for maralixibat til behandling af progressiv familiær intrahepatisk kolestase type 2 (PFIC2), og planlægger at genindsende den efter at have opnået resultaterne af det igangværende fase 3 MARCH-PFIC studie. Forskning evaluerer en bredere vifte af PFIC-undertyper og højere doser af maralixibat.

Med hensyn til amerikansk lovgivning accepterede FDA i marts i år den nye lægemiddelansøgning (NDA) for maralixibat og tildelte prioriteret gennemgang til behandling af kolestatisk kløe hos ALGS-patienter ≥1 år gamle. FDA har udpeget NDA's"Receptpligtige lægemiddelbrugergebyrer" (PDUFA) måldato som 29. september 2021. Tidligere har FDA givet maralixibat betegnelse for sjælden pædiatrisk sygdom (RPDD) og banebrydende lægemiddelbetegnelse (BTD).

ALGS er en sjælden leversygdom, og der findes i øjeblikket ingen anerkendt behandling, så der er et stort og akut udækket medicinsk behov. Maralixibat har potentialet til at bringe den første behandlingsmulighed nogensinde til denne ødelæggende sygdom og vil give en meningsfuld behandlingsplan, der i sidste ende vil reducere behovet for levertransplantation.

Maralixibat MAA består af et IKONISK langtidsstudie til behandling af ALGS-patienter. Undersøgelsen viste, at efter modtagelse af maralixibat-behandling var kløen signifikant forbedret (p<0,0001), og="" andre="" kolestatiske="" leversygdomsmarkører="" blev="" forbedret.="" iconic-undersøgelsesdataene="" understøttes="" af="" en="" ny="" analyse,="" der="" omfattede="" en="" kohorte="" af="" algs-patienter="" (n="84)" behandlet="" med="" maralixibat="" og="" sammenlignet="" med="" en="" naturlig="" kontrolgruppe.="" den="" 6-årige="" hændelsesfri="" overlevelsesrate="" var="" der="" var="" en="" statistisk="" signifikant="" forbedring=""><0,0001), og="" hændelsen="" blev="" defineret="" som="" galdeshuntoperation,="" levertransplantation,="" leverdekompensation="" (ascites,="" der="" kræver="" behandling="" eller="" variceal="" blødning)="" eller="">

Chris Peetz, præsident og administrerende direktør for Mirum, sagde: "De 6-årige begivenhedsfri overlevelsesdata, sammen med de tidligere frigivne ICONIC-forskningsdata, giver en katalysator for at fremskynde ALGS-indsendelsen. Vi har et presserende behov for at give patienter maralixibat så hurtigt som muligt på grund af lægemidlets lancering. Det vil medføre en stor ændring i behandlingsmuligheder for patienter med denne genstridige og sjældne leversygdom. Den seneste langsigtede analyse giver os mulighed for at tage dette vigtige skridt i ALGS. Vi planlægger at indsende maralixibat efter at have afsluttet fase 3 MARCH-PFIC studiet. Anvendes til regulatoriske applikationer for alle PFIC-undertyper."

maralixibat virkningsmekanisme og kemisk struktur

Alagille syndrom (ALGS) er en sjælden genetisk sygdom. Galdegangene er unormalt smalle, deforme og reducerede i antal, hvilket fører til ophobning af galde i leveren, som til sidst udvikler sig til leversygdom. Det anslås, at forekomsten af ​​ALGS er ét tilfælde ud af hver 30.000 mennesker. Hos ALGS-patienter kan flere organsystemer blive påvirket af mutationer, herunder leveren, hjertet, nyrerne og centralnervesystemet.

Ophobningen af ​​galdesyrer forhindrer leveren i at fungere korrekt for at fjerne affaldsstoffer i blodet. Ifølge nylige rapporter modtager 60%-75% af ALGS-patienter levertransplantation, før de bliver voksne. Tegn og symptomer forårsaget af ALGS leverskade kan omfatte gulsot (gulfarvning af huden), xanthoma (som deformerer kolesterolaflejringer under huden) og kløe. Den kløe, som ALGS-patienter oplever, er den mest alvorlige af alle kroniske leversygdomme og forekommer i en alder af tre hos de fleste ramte børn.

Maralixibat er et nyt, minimalt absorberet, oralt administreret lægemiddel under udvikling. Flere sjældne kolestatiske leversygdomme er ved at blive evalueret. maralixibat hæmmer den apikale natrium-afhængige galdesyretransporter (ASBT), som forårsager, at flere galdesyrer udskilles i afføringen, hvilket resulterer i et fald i systemiske galdesyreniveauer, og derved potentielt reducerer galdesyremedieret leverskade og relaterede effekter og komplikationer .

Til dato har mere end 1.600 patienter modtaget maralixibat-behandling, herunder mere end 120 børn, der har modtaget maralixibat for ALGS og progressiv familiær intrahepatisk kolestase (PFIC). I det kliniske fase 2b ALGS-studie kaldet ICONIC, sammenlignet med patienter, der fik placebo, reducerede patienter, der tog maralixibat, galdesyre og kløe signifikant, reducerede xantomer og accelererede langsigtet vækst. I et fase 2 PFIC-studie, i en undergruppe af genetisk definerede BSEP-defekter (PFIC2, progressiv familiær intrahepatisk kolestase type 2), viste patienter et respons på maralixibat-behandling uden en stigning i transplantationsoverlevelse.

Tidligere har FDA givet maralixibat breakthrough drug designation (BTD) til behandling af kløe hos ALGS-patienter ≥ 1 år gamle og til behandling af PFIC2. Gennem hele undersøgelsen blev maralixibat generelt godt tolereret, og de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger var diarré og mavesmerter. maralixibat er blevet grundigt undersøgt, og dets sikkerhedsdatabase repræsenterer den største database med ASBT-hæmmere. Indtil maralixibat er godkendt og kan bruges til recept, kan ALGS-patienter modtage maralixibat-behandling gennem Mirum's udvidede adgangsprogram.