US FDA godkender STAMP-hæmmeren Scemblix (asciminib)

For nylig godkendte den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) Novartis's målrettede lægemiddel mod kræft Scemblix (asciminib, ABL001), som er en kinaseinhibitor, der bruges til at behandle mindst to tyrosiner, der tidligere er blevet behandlet med kinasehæmmer (TKI), Philadelphia kromosompositiv kronisk myelogen leukæmi (Ph+CML-CP) voksne patienter.

Denne indikation er godkendt under den accelererede godkendelsesproces baseret på Major Molecular Response Rate (MMR). Fortsat godkendelse af denne indikation vil afhænge af verifikationen og beskrivelsen af ​​de kliniske fordele i bekræftende kliniske forsøg. Data fra fase 3 ASCEMBL-studiet viste, at sammenlignet med Pfizer's målrettede kræftlægemiddel Bosulif (bosutinib, 500 mg én gang dagligt), fordoblede Scemblix (40 mg to gange dagligt) behandling i 24 uger næsten MFR (25,5 % mod 13,2) %; begge arme p=0,029). Sammenlignet med Bosulif-behandlingsgruppen blev frekvensen af ​​seponering på grund af bivirkninger i Scemblix-behandlingsgruppen desuden reduceret med mere end 3 gange (7 % vs. 25 %).

I de sidste par årtier, selvom der er sket betydelige fremskridt i behandlingen af ​​CML, vil mange patienter, der modtager to eller flere TKI-behandlinger, opleve intolerance. Eksempelvis viste det sig i en forskningsanalyse af patienter, der fejlede de to TKI-behandlinger, at op mod 55 % af patienterne var intolerante over for behandlingen. Derudover er lægemiddelresistensraten stadig høj hos patienter, der behandles i det senere stadium; i andenlinjebehandlingen kan mindst 60 % af patienterne ikke opnå MFR, og hele 56 % af patienterne opnår ikke et fuldstændigt cytogenetisk respons (CCyR) inden for 2 år efter opfølgning. Da der er få behandlingsmuligheder tilbage, og der i øjeblikket ikke er nogen tredjelinjebehandlingsstandarder etableret i overensstemmelse med behandlingsretningslinjerne, har patienter, der er resistente eller intolerante over for to eller flere TKI'er, høj risiko for sygdomsprogression.

asciminibs kemiske struktur

Scemblix's aktive farmaceutiske ingrediensasciminiber en STAMP-hæmmer, der specifikt retter sig mod myristoyllommen (STAMP) af BCR-ABL1-proteinet og låser BCR-ABL1 i en inaktiv konformation. Konkurrencedygtige lægemidler, der i øjeblikket er på markedet, kombineres med ATP-bindingsstedet for BCR-ABL1-proteinet. Asciminib virker ved at virke på en anden del af kinasen, ABL myristoyllommen.

Som STAMP-hæmmer kan asciminib overvinde mutationer i ATP-bindingsstedet for BCR-ABL1, hvilket kan hjælpe med at løse TKI-resistensen i den senere behandling af CML og kan løse off-target aktivitet og derved forbedre patienternes prognose. Derudover har det amerikanske FDA givet asciminib Fast Track Status (FTD). I februar 2021 bevilgede FDAasciminibto banebrydende lægemiddelkvalifikationer (BTD): (1) til behandling af kronisk myelogen leukæmi, der tidligere har modtaget mindst to tyrosinkinasehæmmere (TKI) behandlinger, og Philadelphia kromosompositiv kronisk myelogen leukæmi fase (Ph+CML -CP) voksne patienter; (2) til behandling af Ph+CML-CP voksne patienter med T315I mutation.

I øjeblikket udfører Novartis en række kliniske forsøg for at evaluere asciminib til CML-patienter, der har modtaget flere behandlinger, og til behandling af nyligt diagnosticerede CML-patienter i kombination med andre TKI'er. I tredje kvartals indtjeningskonference i denne uge afslørede Novartis, at det har lanceret et førstelinjebehandlingsstudie for asciminib.

Resultater af fase 3 ASCEMBL undersøgelse (billedkilde: Scemblix ordinationsinformation)

I de senere år har behandlingen af ​​CML gjort fremskridt. Ved behandling af Ph+CML-patienter kan klinikere vælge mellem nogle få TKI'er, herunder Novartis's Gleevec (imatinib) og Tasigna (Nilotinib). De fleste patienter, der modtager lægemiddelbehandling, er stadig i live efter 10 år, men de er stadig i risiko for sygdomsprogression.

Selvom patienter, der er resistente over for den indledende behandling, kan skifte til en anden TKI (dvs. sekventiel TKI-terapi), er mange godkendte behandlinger rettet mod det samme ATP-bindingssted på ABL1-kinase. Ligheden mellem disse terapier betyder, at mutationer i en region af kinasen kan gøre mange lægemidler ineffektive. Med andre ord kan sekventiel TKI-behandling være forbundet med øget lægemiddelresistens og intolerance.

Fase 3 ASCEMBL-studiet blev udført i Ph+CML-CP-patienter, som var resistente eller intolerante over for mindst to TKI'er. I undersøgelsen blev 233 patienter tilfældigt tildelt asciminib (40 mg to gange dagligt, n=157) eller Bosulif (500 mg én gang dagligt, n=76). Resultaterne viste, at undersøgelsen nåede det primære endepunkt: ved den 24. behandlingsuge sammenlignet med Bosulif-gruppen var den største molekylære responsrate (MMR) i asciminib-gruppen næsten fordoblet (25,5 % vs. 13,2 %; begge arme p= 0,029). Ved den 24. behandlingsuge var den komplette cytogenetiske responsrate højere i asciminib-gruppen (CCyR: 40,8 % vs 24,2 %), sammenlignet med Bosulif-gruppen, og den dybe molekylære responsrate (DMR) var højere: asciminib-gruppen havde 10,8 %, 8,9 % af patienterne opnåede MR4 og MR4,5 sammenlignet med 5,3 % og 1,3 % i Bosulif-gruppen. Ved den 48. behandlingsuge var MFR 29 % i asciminib-gruppen og 13 % i Bosulif-gruppen. Med en median opfølgning på 20 måneder (interval: 1 dag til 36 måneder), er median varighed af respons (DOR) blandt patienter, der opnåede MMR på noget tidspunkt, ikke nået.

Effekten afasciminibi behandlingen af ​​voksne Ph+CML-CP-patienter med T315I-mutationer blev evalueret i et multicenter åbent studie CABL001X2101 (NCT02081373). Effekten er baseret på 45 patienter, der fik Scemblix (200 mg, to gange dagligt). Resultaterne viste, at ved den 24. behandlingsuge var MFR 42 % (19/45). Ved den 96. uge nåede MFR 49 % (22/45). Den mediane behandlingsvarighed var 108 uger (interval: 2-215 uger).