AstraZeneca Kinase-inhibitor Koselugo (selumetinib) har en betydelig effekt og fortsætter med at skrumpe tumorvolumen

For nylig målrettede den åbne etiket II af AstraZeneca anticancermedicin Koselugo (selumetinib) til behandling af symptomatisk, ikke-resekterbar plexiform neurofibroma (PN) hos pædiatriske patienter med neurofibromatosis type 1 (NF 1) Resultaterne af SPRINT Stratum 1 forsøg (NCT0 1 362803) blev offentliggjort online i New England Journal of Medicine (NEJM). Artikeltitlen er: Selumetinib hos børn med inoperable plexiforme neurofibromer.

NF 1 er en genetisk sygdom i nervesystemet, der får tumorer til at vokse på nerver. Disse tumorer (plexiform neurofibrom) kan vokse hvor som helst på kroppen, inklusive ansigt, lemmer, omkring rygsøjlen og områder i kroppen, der kan påvirke organer. De mest almindelige neurofibromatosis-relaterede symptomer inkluderer misdannelse, motorisk dysfunktion og smerter. Data fra SPRINT Stratum 1 -forsøget viser, at Koselugo-behandling har betydelige kliniske fordele for patienter, som kan fortsætte med at reducere tumorvolumen, lindre smerter, forbedre den daglige funktion og den samlede sundhedsrelaterede livskvalitet.

Koselugo er en ny oral kinaseinhibitor, der blev godkendt af US FDA i midten af ​​april i år. Det bruges til pædiatriske patienter med neurofibromatosetype {{1} (NF 1) i alderen 2 år eller derover til behandling af NF 1 -relateret symptomatisk og inoperabel plex Neurofibromatosis (PN). Det er værd at nævne, at Koselugo er det første lægemiddel, der er godkendt af US FDA til behandling af NF 1. Tidligere blev Koselugo tildelt den forældreløse lægemiddelkvalifikation (ODD) og gennembrud af lægemiddelkvalifikation (BTD) til behandling af NF 1. Koselugo er en kinaseinhibitor, hvilket betyder, at den fungerer gennem nøglenzymer og derved forhindrer vækst af tumorceller.

Plexus neurofibroma (PN) (Billedkilde: cancerworld.info)

NF 1 er en sjælden sygdom, der er ødelæggende, progressiv og ofte forårsager misdannelse. Denne sygdom starter normalt tidligt i livet og er forårsaget af mutationer eller defekter i specifikke gener. NF 1 diagnosticeres normalt tidligt i barndommen. NF 1 forekommer hos cirka én ud af 3, 000 babyer og er kendetegnet ved ændringer i hudfarve (pigmentering), nerve- og knogleskader og risikoen for at udvikle godartede og ondartede tumorer hele livet. {{ 3}} 0% til 50% af patienterne med NF 1 har en eller flere plexiforme neurofibromer (PN). Den vigtigste behandling for PN er kirurgisk resektion. På grund af placeringen eller volumen af ​​disse tumorer er mange patienter desværre ikke egnede til operation. Derudover gentages NP normalt efter optimal kirurgisk resektion og repræsenterer derfor et vigtigt område, hvor medicinske behov ikke er opfyldt.

SPRINT-stratum 1 -forsøget blev sponsoreret af National Cancer Institute (NCI) Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Forsøget indmeldte 50 pædiatriske patienter (median alder 10. 2 år, interval: {{4}}. 5-17. 4). Disse børn havde NF 1 Og inoperabel PN (defineret som PN, der ikke kan fjernes fuldstændigt, men ikke udgør en alvorlig risiko for patienten). De mest almindelige neurofibromatoserelaterede symptomer er misdannelse (4 4 tilfælde), motorisk dysfunktion (33 tilfælde) og smerter (26 tilfælde). I forsøget tog patienter Koselugo 25 mg / m 2 (godkendt anbefalet dosis) to gange dagligt, indtil tilstanden forværredes, eller uacceptable bivirkninger forekom. I forsøgsperioden blev patienten 0010010 # 39; tumorvolumenændringer og tumorrelaterede sygdomssymptomer evalueret rutinemæssigt, og den samlede responsrate (ORR) blev bestemt, som blev defineret som: { {4}} - 6 måneder ved MR bekræftet fuldstændig eller delvis remission (PN-tumorvolumenreduktion ≥ 20%).

Data offentliggjort på NEJM viser, at fra 29 fra marts, 2019, 35 af 50 patienter havde bekræftet remission, dvs. den samlede remissionsrate (ORR) for Koselugo to gange daglig oral monoterapi var 70% (n= 35 / 50), alle patienter har delvis remission (PR). Af 35 patienter med bekræftet remission viste 28 (80%) vedvarende remission (remissionsvarighed ≥ 1 år). Ud over,

Forsøget evaluerede også virkningen af ​​Koselugo på andre kliniske resultater, herunder ændringer i PN-relaterede defekter, symptomer og funktionsnedsættelse. På trods af den lille prøvestørrelse af patienter, der vurderer hver PN-relateret sygelighed (såsom defekter, smerter, styrke og mobilitetsproblemer, luftvejskompression, synssvækkelse og blære- eller tarmsvigt), PN-relaterede mangler, symptomer og funktion under behandlingen. skader viste også forbedring.

Specifikt: Efter 1 behandlingsår faldt patientens rapporterede tumor smerteintensitets score med et gennemsnit på 2 point, hvilket anses for at have klinisk signifikant forbedring. Derudover er de daglige funktioner (henholdsvis 38% og 50%)) og den samlede sundhedsrelaterede livskvalitet (henholdsvis 48% og 58%) og styrke) (56%) og bevægelsesområde (38%) i børns rapporter og forælderrapporter. I resultatet blev der også observeret en forbedring i klinisk betydning.

Ved en 3-årig opfølgning var sygdommens progressionsfri overlevelsesrate i Koselugo-behandlingsgruppen 84% sammenlignet med 15% i den naturhistoriske kontrolgruppe. Under forsøget stoppede 5 patienter behandlingen på grund af mulige toksiske virkninger relateret til Koselugo, og 6 patienter blev dårligere. De mest almindelige toksiske reaktioner er kvalme, opkast, diarré, asymptomatisk stigning i kreatinphosphokinase niveauer, acne-lignende udslæt, paronychia.

Koselugo 0010010 # 39; s aktive farmaceutiske ingrediens er selumetinib, som er en oral, potent og selektiv MEK 1 / 2 kinaseinhibitor. NF 1 -genet koder for neurofibromin (neurofibromin), som negativt regulerer RAS / MAPK-vejen og hjælper med at kontrollere cellevækst, differentiering og overlevelse. Mutationer i NF 1 -genet kan forårsage, at RAS / RAF / MEK / ERK-signalvejen bliver ureguleret, hvilket kan få celler til at vokse, opdele og replikere på en ukontrolleret måde og kan forårsage tumorvækst. Selumetinib inhiberer potentielt tumorvækst ved at hæmme MEK-enzymet i denne vej. I øjeblikket evalueres selumetinib i kliniske studier som en monoterapi og i kombination med andre behandlingsformer til behandling af flere tumortyper.

selumetinib blev opdaget af Array BioPharma, og AstraZeneca blev autoriseret i 2003 til at opnå eksklusive globale rettigheder til forbindelsen. I juli 2018 opnåede AstraZeneca og Merck et strategisk samarbejde inden for onkologi for i fællesskab at udvikle og kommercialisere selumetinib og PARP-hæmmer Lynparza globalt. I øjeblikket udfører begge parter en klinisk fase I / II-undersøgelse, SPRINT, for at undersøge de potentielle fordele ved selumetinib hos pædiatriske patienter med inoperable NF1-relaterede plexiforme neurofibromer (PN).

Neurofibromatosis type 1 (NF 1) er en uhelbredelig genetisk sygdom med en forekomst på ca. 3, 000 til 4, 000 hos spædbørn. Sygdommen er forårsaget af en spontan mutation eller genetisk mutation i NF 1 genet og er forbundet med mange symptomer, herunder bløde klumper (subkutan neurofibromer) på hudoverfladen og i huden, hudpigmentering (kaffemælkplaques) , i godartede nerveskede-tumorer (plexiform neurofibromer [PN]) kan også være forårsaget hos 20% -50% af patienterne. Disse plexiforme neurofibromer (PN) kan forårsage smerter, motorisk dysfunktion og misdannelse.

Mennesker med NF 1 kan opleve mange andre komplikationer, såsom indlæringsvanskeligheder, vridning og bøjning af rygsøjlen, hypertension og epilepsi. NF 1 øger også en persons 0010010 # 39; s risiko for andre kræftformer, herunder ondartede tumorer i hjerne og perifer nerveskede og leukæmi. Symptomerne på sygdommen starter tidligt i barndommen og varierer meget i sværhedsgrad, hvilket kan reducere forventet levealder med så meget som 15 år.

kilde:Selumetinib hos børn med inoperable plexiforme neurofibromer