CStone's Pralsetinib i behandlingen af kinesiske patienter med RET Fusion-positive Advanced Lung Cancer: Total Remission Rate på 57%!

CStone Pharmaceuticals annoncerede for nylig den vigtigste forskning i RET-hæmmeren pralsetinib i den globale fase I / II ARROW på den 21. world lungekræftkonference (WCLC) onlinekonference i 2020, der er vært af International Association for the Research of Lung Cancer. Resultater af undersøgelsen af kinesiske patienter i Kina. Resultaterne viser, at pralsetinib har overlegen og langvarig klinisk anti-tumor aktivitet og er veltolereret og sikker hos kinesiske patienter med avanceret RET fusion-positive ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der tidligere har modtaget platin-baseret kemoterapi.

pralsetinib er en potent og selektiv RET-hæmmer udviklet af Blueprint Medicines, en partner i CStone Pharmaceuticals. I juni 2018 indgik CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines en eksklusiv samarbejds- og licensaftale for at opnå den eksklusive udviklings- og kommercialiseringsrettigheder for pralsetinib i Storkina, herunder fastlandet Kina, Hong Kong, Macau og Taiwan.

Det er værd at nævne, at Roche og Blueprint Medicines i juli 2020 underskrev en licens- og samarbejdsaftale, der opnåede eneret til at udvikle og kommercialisere den mundtlige RET-hæmmer pralsetinib uden for USA (undtagen Storkina). I USA opnåede Genentech, et datterselskab af Roche, de fælles kommercialiseringsrettigheder til pralsetinib og delte overskud ligeligt.

pralsetinib er en mundtlig, en gang om dagen, potent og meget selektiv RET-hæmmer med handelsnavnet Gavreto. På nuværende tidspunkt er stoffet blevet godkendt af den amerikanske FDA til behandling af: (1) Voksne patienter med metastatisk RET fusion-positiv ikke-småcellet lungekræft bekræftet af FDA-godkendt detektionsmetode; (2) 12 år og derover, som kræver systemisk behandling Voksne og børn med fremskreden eller metastatisk RET-muteret medullær kræft i skjoldbruskkirtlen (3) Voksne og børn med fremskreden eller metastatisk RET fusion-positiv kræft i skjoldbruskkirtlen, der kræver systemisk behandling og er ildfast til radioiodin (hvis relevant). pralsetinib er ikke blevet godkendt til andre indikationer i USA, og hverken Kina eller medicinske reguleringsorganer i andre regioner har truffet en godkendelsesbeslutning om nogen indikationer for pralsetinib.

ARROW-undersøgelsen (NCT03037385) er en global fase I/II klinisk undersøgelse for at evaluere sikkerheden hos pralsetinib hos patienter med RET fusions-positive NSCLC, RET mutant medullary thyroid carcinoma (MTC) og andre avancerede faste tumorer med RET fusion , tolerabilitet og effektivitet. Data viser, at pralsetinib har omfattende og langvarig anti-tumor aktivitet i en række avancerede RET variant solide tumorer (herunder RET fusion-positive NSCLC).

Resultaterne rapporteret på mødet viste, at for kinesiske patienter med RET fusion-positive NSCLC, der tidligere havde modtaget platin-baseret kemoterapi i ARROW undersøgelsen, effekten og sikkerheden af pralsetinib (400 mg en gang om dagen) var i overensstemmelse med tidligere rapporterede data om globale patienter. Det er første gang, at pralsetinib bruges til behandling af kinesiske patienter med RET fusion-positive NSCLC, der tidligere har modtaget platin-holdige kemoterapi.

Fra dataafskæringsdatoen (22. maj 2020) blev i alt 37 patienter med avanceret RET fusions-positiv NSCLC fra 10 kinesiske forskningscentre inkluderet i den globale ARROW-undersøgelse og modtog en startdosis på 400 mg (en gang om dagen) pralsetinib behandling. Alle patienter fik mindst ét platinbaseret kemoterapiregime, ca. halvdelen (49 %) af patienterne havde fået >=3 systembehandlingsregimer, og 32 % af patienterne fik >=3 kemoterapiregimer. Tumor remission blev evalueret af blindet uafhængig center review (BICR) ved hjælp af "Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) version 1.1.

Effektivitet: pralsetinib viser stærk klinisk aktivitet på RET fusions-positiv NSCLC efter platin-holdige kemoterapi: (1) Blandt de 32 patienter med evaluerbare læsioner ved baseline bestemt af BICR, den bekræftede objektive responsrate (ORR) var 56% (95% CI: 38-74%), herunder 1 fuldstændig remission og 17 delvis remission (PR). Derudover er der 2 PR'er, der skal bekræftes. Sygdomsbekæmpelsesraten (DCR) var 97%, hvoraf 1 tilfælde ikke kunne evalueres. (2) Blandt 18 patienter med bekræftet remission var mediantiden til første remission 1,9 måneder. (3) Fra skæringsdatoen for data modtager 89 % (16/18) af de bekræftede remissionspatienter stadig behandling. (4) Medianvarigheden af respons (DOR) blev ikke nået, og 6-måneders DOR-satsen var 83%. (5) Uanset RET fusion genotype, der er remission.

Sikkerhed: pralsetinib tolereres godt, og dets sikkerhed kan kontrolleres. I undersøgelsen var pralsetinib veltolereret, og der var ingen behandlingsafslutning eller død forårsaget af bivirkninger relateret til pralsetinib.

Den molekylære struktur af pralsetinib (billedkilde: aobious.com)

RET-aktiverede fusioner og mutationer er vigtige sygdomsdrivere for mange kræfttyper, herunder NSCLC og MTC. RET fusion involverer omkring 1-2% af NSCLC patienter og omkring 10-20% af patienter med papillær skjoldbruskkirtel karcinom (PTC), mens RET mutationer involverer omkring 90% af patienter med avanceret MTC. Derudover er lavfrekvente RET-ændringer også blevet observeret i kolorektal cancer, brystkræft, kræft i bugspytkirtlen og andre kræftformer, og RET fusion er også blevet observeret hos patienter med resistent, EGFR-muteret NSCLC.

pralsetinib blev designet af forskerholdet af Blueprint Medicines baseret på dets proprietære sammensatte bibliotek. I prækliniske undersøgelser har pralsetinib altid vist sub-nanomolar titers mod de mest almindelige RET-genfusioner, aktivering af mutationer og lægemiddelresistensmutationer. Derudover er selektiviteten af pralsetinib for RET væsentligt forbedret sammenlignet med godkendte multi-kinase-hæmmere. Blandt dem er effektiviteten af pralsetinib mere end 90 gange højere end VEGFR2. Ved at hæmme primære og sekundære mutationer forventes pralsetinib at overvinde og forhindre forekomsten af klinisk lægemiddelresistens. Denne behandlingsmetode forventes at opnå langvarig klinisk remission hos patienter med forskellige RET-varianter og har god sikkerhed.

Det er værd at nævne, at Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) er den første godkendte RET-hæmmer. Lægemidlet blev udviklet af Loxo Oncology, et onkologisk firma under Eli Lilly og blev godkendt af det amerikanske FDA i maj 2020. Det bruges til behandling af patienter med 3 typer tumorer med genetiske ændringer (mutationer eller fusioner) i RET-genet: ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), Medullary Thyroid Cancer (MTC), andre typer kræft i skjoldbruskkirtlen.

Med hensyn til medicin tages Retevmo oralt to gange om dagen, med eller uden mad. Retevmo er det første terapeutiske lægemiddel, der er godkendt specielt til kræftpatienter, der bærer RET genetiske ændringer. Lægemidlet er egnet til behandling af: (1) Voksne patienter med avanceret eller metastatisk NSCLC; (2) Patienter med avanceret eller metastatisk MTC, som er ≥12 år gamle og kræver systemisk behandling; (3) Er ≥12 år gammel og kræver systemisk behandling og er radioaktive Patienter med fremskreden RET fusion-positiv kræft i skjoldbruskkirtlen, der er holdt op med at reagere på jod terapi eller ikke er egnet til radioaktiv jod behandling. Det er især værd at nævne, at op til 50% af RET fusion-positive NSCLC patienter kan have tumor hjerne metastaser. Blandt patienter med baseline hjernemetastaser har Retevmo vist en stærk effekt med intrakraniel remission (CNS-ORR) helt op til 91% (n =10/11).