Eprenetapopt + azacitidin er bedre end azacitidin til behandling af TP53-mutant myelodysplastisk syndrom (MDS)!

Aprea Therapeutics er et biofarmaceutisk firma med hovedkontor i Boston, USA med fokus på udvikling og kommercialisering af innovative kræftterapier, der kan genaktivere tumorundertrykkelsesproteinet p53. For nylig annoncerede virksomheden de vigtigste resultater af et klinisk fase 3-forsøg, der evaluerer eprenetapopt (APR-246) kombineret med azacitidin (AZA) og AZA-monoterapi til behandling af TP53-mutant myelodysplastisk syndrom (MDS). Effektivitet og sikkerhed.

eprenetapopt (APR-246, også kendt som PRIMA-1MET) er et lille molekyle, der har vist sig at gendanne mutant og inaktiveret p53-protein til konformation og funktion af vildtype p53, genaktiverer det og inducerer humane kræftceller af programmeret celle død.

Resultaterne, der blev meddelt denne gang, viste, at forsøget ikke nåede det primære endepunkt for komplet responsrate (CR): ved dataværdien sammenlignet med AZA-gruppen var CR for eprenetapopt + AZA-gruppen højere, men den nåede ikke statistisk signifikans. Blandt de 154 intention-to-treat (ITT) -populationer var CR for eprenetapopt + AZA-gruppen 33,3% (95% CI: 23,1% -44,9%), og AZA-gruppen var 22,4% (95% Cl: 13,6% -33,4%) (p=0,13).

Selv om analysen af ​​visse sekundære endepunkter (objektiv responsrate [ORR] og varighed af respons [DOR]) syntes at være gavnlig for eprenetapopt + AZA-gruppen, var der ingen statistisk signifikant forskel. Den samlede overlevelse af de to grupper (OS) Medianen er ens. Andre patienter, der ikke nåede CR i undersøgelsen, modtager stadig behandling, og dataene analyseres på et forudbestemt tidspunkt i fremtiden, der er specificeret i den statistiske analyseplan. Kombinationen af ​​eprenetapopt og AZA tolereredes godt, og bivirkningsprofilen svarede til det tidligere kliniske fase 2-forsøg. Efterhånden som patientens opfølgningstid øges, udføres opfølgningsanalyse af forsøgsdata (inklusive sekundære endepunkter). Virksomheden planlægger at offentliggøre disse data på fremtidige videnskabelige konferencer.

Dr. Eyal Attar, Chief Medical Officer i Aprea, sagde: “Selvom vi er skuffede over, at de øverste resultater ikke nåede statistisk signifikans, mener vi stadig, at eprenetapopt kan give kliniske fordele for patienter med TP53-mutante maligniteter. Efterhånden som dataene fortsætter med at modnes, fortsætter vi med at analysere dataene og spore patienter, der stadig gennemgår forskningsbehandling. Vores andre kliniske forsøg fortsætter med at gøre fremskridt, og vi er fortsat forpligtede til at implementere vores kliniske udviklingsplan."

APR-426 molekylær struktur (billedkilde: selleck.cn)

MDS er en ondartet tumor af hæmatopoietiske stamceller. Knoglemarven kan ikke producere et tilstrækkeligt antal sunde blodlegemer. Cirka 30-40% af patienter med MDS vil udvikle sig til akut myeloid leukæmi (AML), og mutationer i p53-tumorundertrykkelsesprotein antages direkte at føre til sygdomsprogression og generel dårlig prognose.

Eprenetapopt kombineret med azacitidin har vist stærk effekt ved behandling af TP53-mutante MDS- og AML-patienter. Fase 2-undersøgelsesdata offentliggjort på den 25. European Society of Hematology (EHA) konference, der blev afholdt i juni 2020, viste at: hos MDS-patienter er den samlede responsrate (ORR) 75% og den komplette responsrate (CR) er 57%; Hos AML-patienter var ORR 78% og CR var 33%. Median samlet overlevelse (OS) var 12,1 måneder, og median OS for patienter, der fik mindst 3 behandlingscykler, var 13,7 måneder.

P53-tumorundertrykkelsesgenet er det mest almindelige mutante gen i humane tumorer og tegner sig for ca. 50% af humane tumorer. Disse mutationer er normalt forbundet med lægemiddelresistens mod kræft og dårlig samlet overlevelse og repræsenterer et stort udækket medicinsk behov i kræftbehandling.

eprenetapopt (APR-246, også kendt som PRIMA-1MET) er et lille molekyle, der kan gendanne aktiviteten af ​​mutant p53 og inducere apoptose. eprenetapopt er et prodrug, der kan omdannes til den aktive forbindelse methylenchinuclidinon (MQ), som er en Michael-receptor, der binder til mutant p53 gennem cystein og gendanner p53 vildtypekonformation og -funktion. eprenetapopt har vist sig at genaktivere det mutante og inaktiverede p53-protein og derved inducere programmeret død af humane cancerceller.

eprenetapopt er observeret i en række faste kræftformer og blodkræft i præklinisk antitumoraktivitet, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS), akut myeloid leukæmi (AML) og ovariecancer. Derudover er det blevet observeret, at eprenetapopt har en stærk synergistisk virkning med traditionelle lægemidler mod kræft (såsom kemoterapi) såvel som med nyere mekanismerbaserede lægemidler mod kræft og immuno-onkologisk kontrolpunktinhibitorer. Foruden prækliniske forsøg er et fase 1/2 klinisk projekt afsluttet, der bekræfter, at eprenetapopt har god sikkerhed, biologisk og bekræftet klinisk respons ved hæmatologiske maligniteter og solide tumorer med TP53-genmutation. Det nøglefase 3 kliniske forsøg med eprenetapopt kombineret med AZA til førstelinjebehandling af TP53-mutant MDS er afsluttet, og andre kliniske forsøg til behandling af hæmatologiske maligniteter og solide tumorer er i gang.

Tidligere har den amerikanske FDA givet eprenetapopt banebrydende lægemiddelbetegnelse (BTD), orphan drug designation (ODD) og fast track design (FTD) til behandling af MDS. Derudover tildelte FDA også eprenetapopt fast track designation (FTD) til behandling af AML; Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) tildelte også eprenetapopt betegnelsen for lægemidler til sjældne sygdomme til behandling af MDS, AML og kræft i æggestokkene.

Ud over eprenetapopt har Aprea også et lægemiddel, APR-548, som er en ny generation af p53-reaktator med lille molekyle, som udviser høj oral biotilgængelighed i TP53-mutante kræftcellelinier og har forbedret effektivitet sammenlignet med eprenetapopt. Det er effektivt og viste hæmning af tumorvækst in vivo efter oral administration til tumorbærende mus. Det kliniske fase 1-forsøg med APR-548 forventes at begynde i første kvartal af 2021.