EU CHMP anbefaler godkendelse af Onureg (azacitidin)

Bristol-Myers Squibb (BMS) meddelte for nylig, at Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) Udvalg for humanmedicinske lægemidler (CHMP) har udsendt en positiv gennemgang, der foreslår, at Onureg (Azacitidine 300 mg tabletter, CC-486) ​​skal godkendes. Som en første linie oral vedligeholdelsesbehandling bruges den til at behandle komplet remission (CR) eller fuldstændig remission (CRi) med ufuldstændig genopretning af blodpladeantal efter induktionsterapi (med eller uden konsolideringsterapi), og det er uegnet eller ikke egnet til hæmatopoietiske stamceller Voksne patienter med akut myeloid leukæmi (AML), der gennemgår transplantation (ASCT). Nu vil CHMP's udtalelser blive forelagt Europa-Kommissionen (EF) til gennemgang, som normalt træffer en endelig gennemgangsbeslutning inden for to måneder.

Hvis godkendt, bliver Onureg den første og eneste engangs orale første linie vedligeholdelsesbehandling i Europa, der kan bruges til at behandle patienter med en bred AML-undertype i første remission. Når Onureg er opført på listen, vil den imødekomme de presserende medicinske behov hos AML-patientgruppen til den nye vedligeholdelsesbehandlingsplan. Data fra det afgørende QUAZAR AML-001-studie viste, at hos patienter med første remission af AML viste Onuregs første linie vedligeholdelsesbehandling signifikant fordele ved samlet overlevelse (OS) og gentagelsesfri overlevelse (RFS) sammenlignet med placebo. Undergruppeanalyse viste, at fordelene ved OS var konsistente hos CR- eller CRi-patienter.

I USA blev Onureg godkendt af FDA i september 2020 til fortsat behandling af voksne patienter med AML, der var i remission for første gang, specifikt: for at modtage intensiv induktionskemoterapi for at opnå fuldstændig remission (CR) for første gang eller fuldstændig genopretning af antallet af blodlegemer. Fortsat behandling for voksne patienter med AML, som er i remission (CRi) og ikke kan gennemføre intensiv kurativ behandling (såsom ASCT). AML er en af ​​de mest almindelige akutte leukæmier hos voksne.

Det er værd at nævne, at Onureg er den første og eneste fortsatte AML-behandling, der er godkendt af FDA til patienter i remission. Onureg blev godkendt gennem en prioriteret gennemgangsproces. Med hensyn til medicin kan Onureg fortsætte, indtil sygdommen skrider frem, eller der opstår uacceptabel toksicitet. På grund af de signifikante forskelle i farmakokinetiske parametre bør Onureg ikke erstatte intravenøs eller subkutan azacitidin.

Onureg' s aktive farmaceutiske ingrediens er CC-486 (azacitidin), som er et oralt hypomethyleringsmiddel, der kan binde til DNA og RNA, hvilket muliggør kontinuerlig epigenetisk regulering på grund af langvarig eksponering. I øjeblikket udvikles lægemidlet som et epigenetisk modifikator til behandling af forskellige hæmatologiske tumorer. Hovedmekanismen for lægemidlets&# 39s virkning menes at være DNA-hypomethylering og direkte cytotoksicitet til unormale hæmatopoietiske celler i knoglemarven. Hypomethylering kan gendanne den normale funktion af gener, der er vigtige for differentiering og spredning.

Onureg-azacitidins kemiske struktur

AML er den mest almindelige type akut leukæmi. AML starter i knoglemarven, men kommer hurtigt ind i blodbanen. I modsætning til normal udvikling af blodlegemer i AML kan den hurtige ophobning af unormale hvide blodlegemer i knoglemarven forstyrre produktionen af ​​normale blodlegemer, hvilket resulterer i et fald i sunde hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader. AML er en kompleks og forskelligartet sygdom, der er relateret til en række genmutationer. Hvis den ikke behandles, forværres tilstanden normalt hurtigt.

Nyligt diagnosticerede voksne patienter med AML kan normalt opnå fuldstændig remission gennem induktionskemoterapi, men mange patienter vil komme tilbage og opleve dårlige resultater. Patienter i remission har akut behov for en behandlingsplan, der kan reducere risikoen for gentagelse og forlænge den samlede overlevelse.

CHMPs positive gennemgangsudtalelser er baseret på effektivitets- og sikkerhedsresultaterne i nøgle fase III QUAZAR AML-001-undersøgelsen. Undersøgelsen blev udført hos nydiagnosticerede AML-patienter, der havde opnået første komplette remission (CR eller CRi) efter at have modtaget intensiv induktionskemoterapi og ikke var egnede til ASCT på screeningstidspunktet. Den evaluerede effektiviteten og sikkerheden af ​​Onureg som en førstelinjebehandling. Resultaterne viste, at Onureg sammenlignet med placebo forbedrede den samlede overlevelse (OS, primært endepunkt) signifikant med næsten 10 måneder i første linie vedligeholdelsesbehandling (median OS: 24,7 måneder versus 14,8 måneder, p=0,0009), Den gentagelsesfri overlevelse (RFS, nøgle sekundært endepunkt) blev signifikant øget med mere end dobbelt (median PFS: 10,2 måneder versus 4,8 måneder, p=0,0001), og resultaterne var statistisk og klinisk signifikante forbedringer.

Noah Berkowitz, MD, senior vicepræsident for udvikling af hæmatologi i Bristol-Myers Squibb sagde: ”Europa har presserende behov for vedligeholdelsesbehandlingsmuligheder, der udvider den samlede overlevelse af patienter med akut myeloid leukæmi, især orale regimer, der kan tages derhjemme. Selvom mange akutte myeloide leukæmi patienter får remission gennem induktionsterapi, men behandlingsvarigheden kan være kort, og risikoen for gentagelse er stadig høj, især for patienter, der ikke er berettiget til stamcelletransplantation. Vi ser frem til Europa-Kommissionens beslutning, og vi er forpligtede til at tilbyde innovative terapier. På basis af forbedring af den langsigtede prognose for patienter leveres Onureg til egnede patienter."

QUAZAR AML-001 er en international, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret fase III-undersøgelse. De indskrevne patienter var i alderen ≥55 år, de novo eller sekundær akut myeloid leukæmi, middel eller højrisiko-cytogenetik, første komplette remission (CR) eller fuldstændig remission med ufuldstændig blodgendannelse (CRi) efter intensiv induktionskemoterapi. Afhængig af efterforskerens&# 39's valg modtog patienten intensiv induktionskemoterapi med eller uden konsolideringskemoterapi og blev ikke anset for at være en kandidat til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden studiens start.

Efter intensiv induktionskemoterapi opnåede 81% af patienterne CR, og 19% af patienterne opnåede CRi. 80% af patienterne fik mindst en cyklus af konsolideringsterapi, før de deltog i undersøgelsen. 472 patienter blev tilfældigt opdelt i to grupper i forholdet 1: 1 og fik: Onureg 300 mg behandling (n=238), placebobehandling (n=234), en gang dagligt, hver behandlingscyklus i 14 dage hver 28 dag er en cyklus. I undersøgelsen modtager patienter fortsat behandling indtil uacceptabel toksicitet eller sygdomsprogression.

Med en medianopfølgning på 41,2 måneder viste Onureg-behandlingsgruppen en signifikant forbedring i det primære endepunkt for OS sammenlignet med placebogruppen. Median OS fra randomiseringstidspunktet i Onureg-behandlingsgruppen var 24,7 måneder, mens det i placebogruppen var 14,8 måneder (p=0,0009; HR=0,69 [95% KI: 0,55, 0. 86]) . Med hensyn til nøgle sekundært endepunkt RFS var den mediane RFS 10,2 måneder i Onureg-behandlingsgruppen og 4,8 måneder i placebogruppen (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Uanset den cytogenetiske risikokategori blev tidligere konsolideringsstatus eller CR / CRi-status på tidspunktet for tilmelding forbedret OS og RFS i Onureg-behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen. Sammenlignet med placebogruppen forblev den sundhedsrelaterede livskvalitet (HRQoL) i Onureg-behandlingsgruppen uændret fra baseline.

Onureg' s medianbehandlingsforløb er 12 cyklusser (1-80), og placebo er 6 cyklusser (1-73). De mest almindelige bivirkninger (AE'er) i alle kvaliteter af Onureg og placebo var kvalme (65% vs 24%), opkastning (60% vs 10%) og diarré (50% vs 22%). De mest almindelige bivirkninger af grad 3-4 af CC-486 og placebo var neutropeni (41% vs 24%), trombocytopeni (23% vs 22%) og anæmi (14% vs 13%). 34% og 25% af patienterne i Onureg-behandlingsgruppen og placebogruppen havde alvorlige bivirkninger, hovedsageligt infektioner, som forekom hos henholdsvis 17% og 8% af patienterne i de to grupper. 13% og 4% af patienterne i Onureg-behandlingsgruppen og placebogruppen ophørte med behandlingen på grund af bivirkninger.