Novartis' første komplementfaktor B-hæmmer Iptacopan er effektiv til behandling af C3-glomerulopati (C3G)!

Novartis annoncerede for nylig, at et fase 2 klinisk studie (NCT03832114), der evaluerede den første orale selektive faktor B-hæmmer iptacopan (LNP023) til behandling af patienter med C3 glomerulopati (C3G) nåede det primære endepunkt i begge patientkohorter. Disse data vil blive frigivet på det årlige møde i 2021 i American Society of Nephrology (ASN).

C3G er en yderst sjælden og alvorlig primær glomerulonefritis, som er karakteriseret ved en forstyrrelse af komplementreguleringen. Den årlige forekomst af sygdommen på verdensplan er 1-2 dele per million. Der er omkring 10.000 tilfælde i USA, omkring 10.500 tilfælde i Europa, omkring 3.200 tilfælde i Japan og omkring 32.000 tilfælde i Kina. C3G diagnosticeres normalt hos unge og unge voksne. Prognosen for sygdommen er meget dårlig. Omkring 50 % af patienterne udvikler nyresygdom i slutstadiet (ESRD) inden for 10 år, og 50-70 % af patienterne får tilbagefald efter nyretransplantation.

Iptacopan er den første orale faktor B-hæmmer opdaget af Novartis Institute of Biomedical Research. Faktor B er en nøgleserinprotease i komplementsystemets alternative vej. Iptacopan har potentiale til at blive den første målrettede behandling, der forsinker fremskridtene af C3G-dialyse. I oktober 2021 tildelte British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), National Institute of Health and Clinical Optimization (NICE) og Scottish Medical Federation (SMC) i fællesskab iptacopan"Innovation Passport" til behandling af C3G."kvalifikationer.

Det annoncerede ASN-årsmøde er et åbent, 2 kohorte, ikke-randomiseret fase 2-studie, som har til formål at evaluere iptacopan's behandling af C3G-patienter, som endnu ikke har gennemgået nyretransplantation (kohorte A), og som har fået nyretransplantation og er efterfølgende i gang med organtransplantation. Effekt, sikkerhed og farmakokinetik hos patienter med C3G-tilbagefald (kohorte B). I undersøgelsen fik patienterne, udover at modtage baggrundsterapi, også oralt iptacopan (200 mg, to gange dagligt) i 12 uger. Det primære endepunkt for kohorte A var reduktionen i proteinuri (målt ved UPCR 24 timer) fra baseline til den 12. behandlingsuge. Det primære endepunkt for kohorte B var ændringen fra baseline til den 12. uge af nyrebiopsi C3-deponeringsscore (baseret på immunfluorescensmikroskopi). Efter at studiet er afsluttet, kan alle patienter vælge at modtage kontinuerlig behandling med iptacopan i det langsigtede forlængelsesstudie (NCT03955445).

Den endelige analyse viste, at: (1) Hos patienter i kohorte A (n=16), var proteinuri signifikant reduceret med 45 % fra baseline ved den 12. behandlingsuge (målt ved UPCR 24 timer, p=0,0003); (2) hos patienter i kohorte B (i n=7), ved den 12. behandlingsuge, var C3-proteinaflejring signifikant reduceret fra baseline (målt ved nyrebiopsi C3-score, p=0,0313). (Bemærk: 11 patienter blev indskrevet i kohorte B, men kun 7 patienter har data til at analysere det primære endepunkt for C3-proteinaflejring)

Derudover viste begge kohorter stærk og kontinuerlig hæmning af komplementerstatningsvejsaktivitet og normalisering af serum C3-niveauer i løbet af de 12 ugers behandling. I de samlede data fra de to kohorter, som vurderet ved den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR), forblev nyrefunktionen stabil efter 12 uger (en gennemsnitlig stigning på 1,04 ml/min sammenlignet med baseline). Data fra det tidligere indsendte længerevarende udvidede studie (NCT03955445) viste, at nyrefunktionen hos 7 patienter, der var blevet behandlet i 6 måneder, blev opretholdt på det tidspunkt, hvilket indikerer, at forlænget behandling med iptacopan kan forlænge eller endda forhindre forekomsten af ​​nyresvigt.

I den endelige analyse viste iptacopan god sikkerhed og tolerabilitet, og der var ingen alvorlige bivirkninger, der formodes at være relateret til iptacopan.

Edwin Wong, en nefrolog ved Newcastle University i Det Forenede Kongerige, den ledende efterforsker af undersøgelsen, sagde:"De data, der blev frigivet på ASN's årlige møde, detaljerede i detaljer iptacopans potentiale til behandling af C3G-patienter og potentialet for behandlingen af ​​patienter med C3G-tilbagefald efter nyretransplantation. Disse resultater er disse resultater. Det er vigtigt for C3G-patienter, fordi proteinuri er en vigtig risikoprædiktor for udviklingen af ​​nyresygdom, og aflejringen af ​​C3-protein vil i sidste ende føre til betændelse og nyreskade."

John Tsai, leder af global lægemiddeludvikling og lægechef for Novartis Pharmaceuticals, sagde: "C3G er en ødelæggende sygdom. Patienter kan i sidste ende stå over for nyredialyse eller nyretransplantation. Da der i øjeblikket ikke er nogen godkendt behandling, kan det forsinke nyrefunktionen. Der er betydelige udækkede medicinske behov for behandling af svigtprogression. Disse data viser, at iptacopan stærkt og specifikt kan hæmme den vigtigste drivende faktor for C3G - den alternative vej for komplement. Resultaterne viser også, at iptacopan har potentialet til at give de første C3G-patienter. Til målrettet terapi rekrutterer vi aktivt patienter til at deltage i det centrale fase 3 appEAR-C3G-studie."

iptacopans kemiske struktur

iptacopan er en første i klassen, oral, potent, selektiv, lille molekyle og reversibel faktor B-hæmmer. Faktor B er en nøgleserinprotease i komplementsystemets alternative vej.

I øjeblikket udvikles iptacopan til at behandle mange komplement-drevne nyresygdomme (CDRD) med betydelige udækkede medicinske behov, herunder C3G, IgA nefropati, atypisk hæmolytisk uremisk syndrom (aHUS), membranøs nefropati (MN) og den sjældne blodsygdom paroxysmal. natlig hæmoglobinuri (PNH).

De publicerede fase 2-data viste, at: (1) behandling af IgAN med iptacopan reducerede proteinuri og stabiliserede nyrefunktionen; (2) behandling af C3G reducerede hastigheden af ​​faldet af estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og stabiliserede nyrefunktionen; (3) Behandling af PNH reducerer intravaskulær og ekstravaskulær hæmolyse markant, hvilket gør det muligt for de fleste patienter at opnå hurtig og langvarig forbedring uden blodtransfusion.

Selvom Novartis har 35 års historie inden for behandling af nyretransplantation, er iptacopan den første behandling for CDRD i behandlingspipelinen for nyresygdomme. Novartis' mål er at ændre behandlingstilgangen ved at målrette mod en af ​​de vigtigste årsager til disse sjældne og progressive sygdomme, som har potentialet til at forlænge ikke-dialyse-livet for CDRD-patienter.