Novartis STAMP-hæmmer Asciminib Fase III Effekten slår Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis nylig annonceret de detaljerede resultater af fase III ASCEMBL undersøgelse af den målrettede anticancer stof asciminib (ABL001) på det 62. Undersøgelsen blev udført i Philadelphia kromosom-positive kronisk myelogen leukæmi (Ph + CML-CP) patienter, der er resistente eller intolerante over for mindst to tyrosin kinase hæmmere (TKI). Dataene viste, at undersøgelsen nåede det primære endepunkt: ved den 24. På grundlag af forskningsdataene planlægger Novartis at indsende en ny lægemiddelansøgning for asciminib i USA og EU i første halvdel af 2021.

Selv om der er gjort betydelige fremskridt i behandlingen af CML, oplever mange patienter, der modtager to eller flere TKI-behandlinger, intolerance. For eksempel blev det i en forskningsanalyse af patienter, der ikke fik to TKI-behandlinger, konstateret, at op til 55 % af patienterne var intolerante over for behandlingen. Desuden er resistensraten stadig høj hos patienter, der behandles i den senere fase; i anden linjebehandling kan mindst 60 % af patienterne ikke opnå MMR, og hele 56 % af patienterne opnår ikke et komplet cytogenetisk respons (CCyR) inden for 2 år efter opfølgning. Da der kun er få behandlingsmuligheder tilbage, og der i øjeblikket ikke er fastlagt nogen tredjelinjebehandlingsstandard i overensstemmelse med behandlingsretningslinjerne, har patienter, der er resistente eller intolerante over for to eller flere TKIs, høj risiko for progression.

Asciminib er en STAMP-hæmmer, som tidligere har fået Fast Track Status (FTD) af den amerikanske FDA. Stoffet er et lægemiddel, der specifikt er rettet mod myristoyl lomme (STEMPEL) af BCR-ABL1 protein, som låser BCR-ABL1 i en inaktiv kropsbygning. Konkurrencedygtige lægemidler, der i øjeblikket er på markedet, kombineres med ATP-bindingsstedet for BCR-ABL1-proteinet. Asciminib handler ved at handle på en anden del af kinasen, ABL myristoyl lomme.

Som STEMPELhæmmer kan asciminib overvinde mutationer i ATP-bindingsstedet for BCR-ABL1, hvilket kan hjælpe med at løse TKI-resistensen ved senere behandling af CML og kan løse off-target-aktiviteten og dermed forbedre patienternes prognose. I øjeblikket, Novartis gennemfører en række kliniske forsøg til at evaluere asciminib for CML patienter, der har modtaget flere behandlinger, samt andre TKIs til behandling af nydiagnosticerede CML patienter.

Dr. Michael J. Mauro, direktør for Myeloproliferative Tumor Program på Memorial Sloan-Kettering Cancer Center og en professor ved Weill Cornell School of Medicine, sagde: "Disse vigtige sammenlignelige data er imponerende, og de styrker asciminib evne til at overvinde kroniske sygdomme. CML kan spille en central rolle i de behandlingsmæssige udfordringer i den sene behandling af CML. Selv om fremkomsten og udvidelsen af TKI terapi har bragt enorme fremskridt til CML patienter i de seneste par årtier, mange af vores patienter med avanceret behandling stadig ansigt svar Mangel, sygdomsprogression, og uudholdelige bivirkninger."

John Tsai, chef for Global Drug Development og Chief Medical Officer i Novartis Pharmaceuticals, sagde: "I mange år har Novartis været på forkant med CML forskning og har væsentligt ændret prognosen for patienter. Vi er meget stolte af at kunne reagere på dem, der ikke i tilstrækkelig grad reagerer på de aktuelt tilgængelige TKIs. Eller intolerante patienter har udviklet et potentielt transformativt lægemiddel: en ny type STEMPELhæmmer. Der er betydelige uopfyldte medicinske behov i post-CML temperament. Baseret på disse resultater, mener vi, at asciminib har potentiale til at blive en patient En vigtig ny mulighed. Vi ser frem til at dele data med tilsynsmyndigheder og indsende data globalt."

Asciminib kemisk struktur (billedkilde: medchemexpress.cn)

I de senere år har behandlingen af CML gjort fremskridt. Ved behandling af Ph+CML-patienter kan klinikere vælge mellem nogle få TKI'er, herunder Novartis' Gleevec (imatinib) og Tasigna (nilotinib). De fleste patienter, der modtager medicinsk behandling er stadig i live efter 10 år, men de er stadig i risiko for sygdomsprogression.

Selvom patienter, der er resistente over for den indledende behandling, kan skifte til en anden TKI (dvs. sekventiel TKI-behandling), er mange godkendte behandlinger rettet mod det samme ATP-bindingssted på ABL1-kinasen. Ligheden mellem disse behandlinger betyder, at mutationer i en region af kinasen kan gøre mange lægemidler ineffektive. Med andre ord, sekventiel TKI behandling kan være forbundet med øget resistens over for lægemidler og intolerance.

I ASCEMBL-studiet blev 233 patienter tilfældigt tildelt asciminib (40 mg to gange dagligt, n=157) eller Bosulif (500 mg én gang dagligt, n=76). dataene viste, at asciminib-gruppen i den 24. og en højere dyb molekylær responsrate (DMR): 10,8% i asciminib-gruppen opnåede 8,9 % af patienterne MR4 og MR4,5 sammenlignet med 5,3 % og 1,3 % i Bosulif-gruppen.

Forekomsten af bivirkninger i klasse 3 (AE) i asciminibgruppen og Bosulif-gruppen var henholdsvis 50,6 % og 60,5 %. I asciminibgruppen var andelen af patienter, der ophørte med at blive behandlet på grund af bivirkninger, 5,8 % sammenlignet med 21,1 % i Bosulif-gruppen. På samme måde var hyppigheden af bivirkninger, der krævede dosisafbrydelse og/eller dosisjustering i asciminibgruppen, lavere end Bosulif (37,8 % vs. 60,5 %). På tidspunktet for afskæringen af data modtog en højere andel af patienterne i asciminibgruppen sammenlignet med Bosulif-gruppen stadig behandling (61,8 % mod 30,3 %).

De mest almindelige bivirkninger af ≥3 (incidens> 10 %) i asciminibgruppen var trombocytopeni (17,3 %) neutropeni (14,7 %), mens Bosulif-gruppen var forhøjet alanin aminotransferase (ALT) (14,5%), neutropeni (11,8%) og diarré (10,5%). To patienter (1,3 %) i asciminib-gruppen (iskæmisk slagtilfælde og arteriel emboli) døde; i Bosulif-gruppen, en (1,3%) patienten (i septisk chok) døde. De mest almindelige bivirkninger (alle kvaliteter, ≥ 20 %): trombocytopeni (28,8 %) og neutropeni (21,8%) i asciminib-gruppen, diarré (71,1%) og kvalme (46,1%) i Bosulif-gruppen , Forhøjet ALT (27,6%), opkastning (26,3%), hududslæt (23,7%), forhøjet aspartat aminotransferase (21,1%), neutropeni (21,1%) og trombocytopeni (18,4 %).