Den amerikanske FDA accepterer en ny generation af PI3Kδ-hæmmer / ny CD20 monoklonal antistofkombination (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics er et biofarmaceutisk firma dedikeret til udvikling af innovative terapier til B-celle-medierede sygdomme. For nylig meddelte virksomheden, at den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har accepteret en biologisk licensansøgning (BLA) for ublituximab kombineret med Ukoniq (bumbralisi) (U2-program) til behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) og lille celler Patienter med lymfom (SLL). FDA har udpeget" Reception Drug User Fees Act" (PDUFA) måldato den 25. marts 2022. FDA meddelte også virksomheden, at det i øjeblikket ikke planlægger at indkalde til et rådgivende udvalgsmøde for at drøfte denne ansøgning.

Hvis det er godkendt, vil U2-regimet tilvejebringe et nyt, kemoterapi-frit regime til patienter med tilbagefald / ildfast (behandlet) CLL / SLL, der ikke tidligere har modtaget behandling (indledende behandling) og tidligere har fået behandling. I U2-protokollen er ublituximab et nyt glycoengineered anti-CD20 monoklonalt antistof, der målretter mod en unik epitop af CD20-antigenet på modne B-lymfocytter. Ukoniq er en oral, ny generation PI3Kδ-hæmmer en gang dagligt, der entydigt hæmmer CK1-ε, hvilket kan give det mulighed for at overvinde nogle af de toleranceproblemer, der er forbundet med første generation PI3Kδ-hæmmer.

I februar 2021 modtog Ukoniq (umbralisib, 200 mg tabletter) fremskyndet godkendelse fra det amerikanske FDA til behandling af: (1) Patienter, der har modtaget mindst en type tilbagefald eller ildfast marginalzoneslymfom (MZL) baseret på et anti-CD20 regime (2) Voksne patienter med recidiverende eller ildfast follikulært lymfom (FL), der har modtaget mindst 3 systemiske behandlinger. Med hensyn til medicin er den anbefalede dosis Ukoniq 800 mg (4 tabletter) taget en gang dagligt oralt sammen med mad.

Det er værd at nævne, at Ukoniq er den første og eneste orale, en gang dagligt, phosphoinositid-3-kinase δ (PI3K-δ) og kasein kinase 1 godkendt til behandling af tilbagefald / ildfast MZL og FL. -ε (CK1-ε) dobbeltinhibitor.

U2 BLA er baseret på de positive resultater af det globale fase III UNITY-CLL-forsøg. Forsøget blev udført hos patienter med tidligere ubehandlet (indledende behandling) og tilbagefald / ildfast (behandlet) kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL). Det evaluerede effektiviteten og sikkerheden af ​​U2-regimet og sammenlignede det med obinutuzumab + chlorambucil. Skemaet (O + Chl) blev sammenlignet. Forsøget blev udført i overensstemmelse med SPA-aftalen (Special Program Evaluation) med FDA.

De detaljerede data om forsøget blev meddelt på det årlige møde i American Society of Hematology (ASH) i december 2020. Resultaterne viste, at forsøget nåede det primære endepunkt: Ifølge den uafhængige vurderingskomités (IRC) vurdering var en median opfølgning på 36,7 måneder sammenlignet med O + Chl-behandlingsgruppen, havde U2-behandlingsgruppen en statistisk signifikant progressionsfri overlevelse (PFS) Signifikant forbedring i signifikans (median PFS: 31,9 måneder versus 17,9 måneder; HR=0,546; p<>

Det er især værd at nævne, at forbedringen i PFS for U2-regimen sammenlignet med O + Chl-regimen var konsistent i alle testede undergrupper, inklusive nybehandlede patienter (median PFS: 38,5 måneder versus 26,1 måneder, HR=0,482 ) Og tilbagefald / ildfaste patienter (median PFS: 19,5 måneder versus 12,9 måneder, HR=0,601).

Derudover var den samlede responsrate (ORR) for U2-gruppen signifikant højere end for O + Chl-gruppen (ORR: 83,3% versus 68,7%; p< 0,001).="" med="" hensyn="" til="" sikkerhed="" er="" u2-gruppen,="" når="" median="" eksponeringstiden="" er="" 21="" måneder,="" sværhedsgraden="" af="" ​​de="" fleste="" bivirkninger="" (ae)="" grad="" 1="" eller="" 2,="" og="" det="" er="" relativt="" mellem="" den="" nybehandlede="" og="" behandlede="" patients="">

Kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) er den mest almindelige type voksne leukæmi. Det anslås, at 45.000 nye tilfælde af CLL i 2020 vil blive diagnosticeret over hele verden. Selvom symptomer og tegn på CLL kan forsvinde et stykke tid efter den indledende behandling, betragtes sygdommen som uhelbredelig, og mange patienter vil have behov for yderligere behandling på grund af gentagelsen af ​​ondartede celler.

Ublituximab er en ny type glyco-engineeret anti-CD20 monoklonalt antistof, der er målrettet mod en unik epitop af CD20-antigen på modne B-lymfocytter. Denne epitop adskiller sig fra mange CD20 monoklonale antistoffer, der for tiden er på markedet, inklusive ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101). I øjeblikket er ublituximab i fase III klinisk udvikling til behandling af CLL og multipel sklerose (MS).

Umbralisib er en dobbeltvirkende hæmmer af PI3Kδ og CK-1ε, som muligvis giver mulighed for at overvinde nogle af toleranceproblemerne forbundet med den første generation af PI3Kδ-hæmmere. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) er en klasse af enzymer involveret i celleproliferation og overlevelse, celledifferentiering, intracellulær transport og immunitet og andre cellulære funktioner. PI3K har fire undertyper (α, β, δ og γ), blandt hvilke δ-undertypen udtrykkes stærkt i celler af hæmatopoietisk oprindelse og er ofte forbundet med B-celle-associeret lymfom.

Umbrasib har nanomolar styrke for delta-undertypen af ​​PI3K og har høj selektivitet for alfa-, beta- og gamma-undertyper. Umbralisib inhiberer også entydigt kaseinkinase 1-ε (CK1-ε), som kan have en direkte anticancereffekt, og kan også modulere T-celleaktivitet forbundet med immunmedierede bivirkninger observeret i tidligere PI3K-hæmmere.

De aktuelt godkendte PI3Kδ-hæmmere er relateret til autoimmunmedieret toksicitet, såsom levertoksicitet, lungetoksicitet og colitis. Sammenlignet med de godkendte PI3K-hæmmere kan den specifikke forskel på umbralisib, dens unikke hæmmende virkning på CK1-ε og dens unikke og patenterede kemiske struktur have forskellige karakteristika i PI3K-hæmmerklassen.