AMERIKANSKE FDA godkender Amgen Lumakras: Verdens første KRAS Målrettet Therapy

Amgen (AMGEN) meddelte for nylig, at USA Food and Drug Administration (FDA) har godkendt den målrettede anticancer stof Lumakras (sotorasib, AMG 510), som er en KRASG12C hæmmer til behandling af mindst én, der tidligere har modtaget en systemisk behandling og FDA-godkendt testmetode bekræftet tilstedeværelsen af KRAS G12C mutationer, lokalt avancerede eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) hos voksne patienter. Lumakras opnår accelereret godkendelse baseret på den samlede responsrate (ORR) og varigheden af responsdata (DoR), og fortsat godkendelse af denne indikation vil afhænge af verifikation og beskrivelse af kliniske fordele ved bekræftende kliniske forsøg.

Det er værd at nævne, at Lumakras er den første KRAS målrettet terapi godkendt efter næsten 40 års forskning. Det er det første og eneste mål, der er godkendt til behandling af lokalt avancerede eller metastatiske NSCLC-patienter med KRAS G12C-mutationer. Til terapi. Der er 2,2 millioner nydiagnosticerede lungekræft tilfælde på verdensplan hvert år, og NSCLC tegner sig for ca 84%. KRAS mutationer tegner sig for omkring 25% af NSCLC mutationer; blandt dem er KRAS G12C en af de mest almindelige drivermutationer i NSCLC og er nu blevet et "lægemiddelabelt" mål. I USA bærer ca. 13% af ikke-squamous NSCLC-patienter KRAS G12C-mutationen.

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Lumakras er sotorasib, som er den første KRAS G12C-hæmmer, der kommer ind i klinisk udvikling. I begyndelsen af december 2020 tildelte det amerikanske FDA sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) og Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). I slutningen af januar 2021 blev sotorasib tildelt Breakthrough Therapy Drug-kvalifikationen af Center for Drug Evaluation (CDE) i National Medical Products Administration (NMPA) i Kina. Det er første gang, at Amgen har indsendt en "gennembrud terapi stof" certificering ansøgning i Kina, og det er også den første "gennembrud terapi stof" certificering ansøgning, da det nåede et strategisk samarbejde med BeiGene.

Samtidig med at godkende Lumakras, FDA også godkendt to følgesvend diagnostiske produkter QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) og Guardant360 CDx (Guardant Health). QIAGEN GmbH's produkter registrerer tumorvæv, og Guardant Healths produkter bruges til at detektere plasmaprøver for at afgøre, om Lumakras er egnet til patientbehandling. Hvis mutationen ikke påvises i plasmaprøven, skal patientens tumor testes.

David M. Reese, Executive Vice President for forskning og udvikling på Amgen, sagde: "FDA's godkendelse af Lumakras er et gennembrud øjeblik for ikke-småcellede lungekræft patienter med KRAS G12C mutationer. En målrettet behandling for mutationer, der var svært at forudsige før. KRAS har været udfordrende kræftforskere i mere end 40 år, og mange mennesker anser det for at være "undruggable." For Amgen forskere og kliniske forsøg forskere Lumakras udviklingsprojekt er et kapløb mod kræft. Fra den første patient, der tager stoffet til den nuværende amerikanske myndighedsgodkendelse, har de med succes bragt dette nye lægemiddel til patienter på mindre end 3 år.

Principal Investigator Bob T.Li af Memorial Sloan Kettering Cancer Center sagde: "Lumakras repræsenterer et gennembrud i onkologi og vil ændre behandlingsmodellen for KRAS G12C mutation-positive NSCLC patienter. Prognosen for NSCLC patienter, der har udviklet sig efter at have modtaget første-line behandling Dårlig, med begrænsede behandlingsmuligheder til rådighed. Lumakras er den første KRAS-målrettede behandling, der er godkendt efter næsten 40 års forskning og vil give disse patienter en ny mulighed."

Denne godkendelse er baseret på de positive resultater af kohorten af patienter med avanceret NSCLC i fase II CodeBreaK 100-undersøgelsen. Denne undersøgelse er det største kliniske forsøg, der nogensinde er udført i en patientpopulation, der bærer KRAS G12C. Data fra en kohorte på 124 patienter med KRAS G12C mutationspositiv NSCLC, som har gennemgået immunterapi og/eller kemoterapi progression, viser, at Lumakras har god effekt og tolerabilitet.

I denne kohorte ≥ den objektive responsrate (ORR, andelen af patienter med tumorstørrelsesreduktion ≥ 30 %) 960 mg Lumakras en gang om dagen var 36% (95% CI: 28-45), 81% (95% CI: 73-87) af patienterne opnåede sygdomsbekæmpelse (andelen af patienter, der opnåede fuldstændig remission, delvis remission og stabil sygdom i mere end 3 måneder). Medianvarigheden af respons (DoR) var 10 måneder. De mest almindelige bivirkninger (≥20 %) diarré, smerter i bevægeapparatet, kvalme, træthed, levertoksicitet og hoste. Ni procent af patienterne oplevede bivirkninger, der førte til permanent ophør af lægemidlet.

Den tidligere annoncerede sonderende analyse viste også, at Lumakras ' opmuntrende tumorrespons blev observeret i en række biomarkørundergrupper, herunder patienter med negative eller lave niveauer af PD-L1-udtryk og patienter med STK11-mutationer. Denne co-mutation er forbundet med den dårlige prognose af NSCLC patienter, der modtager checkpoint hæmmere og kemoterapi.

I øjeblikket gennemfører Amgen en global fase 3 randomiseret, positiv-kontrolleret undersøgelse (CodeBreaK 200) for at sammenligne Lumakras med docetaxel kemoterapi hos patienter med KRAS G12C mutant NSCLC.

sotorasib (AMG510) kemisk struktur

KRAS G12C er den mest almindelige KRAS-mutation i NSCLC. I USA har omkring 13% af NSCLC adenocarcinoma patienter KRAS G12C mutationer, og omkring 25.000 nye patienter diagnosticeres som NSCLC med KRAS G12C mutationer hvert år. For patienter med KRAS G12C mutant NSCLC, der har undladt første linje behandling, behandlingsmuligheder er meget begrænset, og der er meget høje uopfyldte medicinske behov. For anden linje KRAS G12C mutant NSCLC patienter, den nuværende behandlingseffekt er ikke ideel, remission sats er 9-18%, og median progression-fri overlevelse (PFS) er kun omkring 4 måneder.

KRAS er en af de første oncogenes opdaget. Dens mutationer er til stede i omkring en fjerdedel af menneskelige tumorer. Det er et af de mest klare mål inden for onkologi udvikling af lægemidler. Desværre har KRAS på trods af de lovende udsigter næsten ikke været i stand til at erobre i lang tid. Dette skyldes, at proteinet er en funktionsløs, næsten sfærisk struktur uden indlysende bindende steder, og det er svært at syntetisere et målrettet bindingssted. Og hæmme den aktive forbindelse. Dette gør også KRAS til et synonym for målet om "ude af stand til at narkotika" inden for onkologiforskning og -udvikling af lægemidler.

Sotorasib (AMG 510) er en af de første små molekylehæmmere, der med succes målrettet KRAS og trådte menneskelig klinisk udvikling. Det kan målrette KRAS protein transporterer G12C mutation. Sotorasib hæmmer specifikt og uigenkaldeligt sin pro-spredningsaktivitet ved at låse G12C mutant KRAS-proteinet i en ikke-aktiveret BNP-bindingstilstand.

Ved at udvikle sotorasib har Amgen taget en af de mest alvorlige udfordringer inden for kræftforskning i de sidste 40 år. Sotorasib er den første KRASG12C-hæmmer, der kommer ind på klinikken. I øjeblikket udforskes CodeBreaK, det mest omfattende kliniske projekt, i 10 lægemiddelkombinationer på 4 kontinenter rundt om i verden. På lidt over 2 år har CodeBreaK-projektet også etableret det mest dybdegående kliniske datasæt og udført forskning på mere end 800 patienter med 13 tumortyper.